Hidroxinorketamina

La hidroxinorketamina ( HNK ), o 6-hidroxinorketamina , es un metabolito menor de la ketamina , un fármaco anestésico , disociativo y antidepresivo . ^{[ 1 ]} Se forma por hidroxilación de la norketamina , otro metabolito de la ketamina. ^{[ 1 ]} A finales de 2019, la (2 R ,6 R )-HNK se encontraba en ensayos clínicos para el tratamiento de la depresión . ^{[ 2 ]}

El principal metabolito de la ketamina es la norketamina (80%). ^{[ 3 ]} La norketamina se convierte secundariamente en 4-, 5- y 6-hidroxinorketaminas (15%), principalmente HNK (6-hidroxinorketamina). ^{[ 3 ]} La ketamina también se transforma en hidroxiketamina (5%). ^{[ 3 ]} Por lo tanto, la HNK bioactivada constituye menos del 15% de una dosis de ketamina. ^{[ 3 ]}

A diferencia de la ketamina y la norketamina, la HNK es inactiva como anestésico y psicoestimulante . ^{[ 4 ] [ 5 ]} En consecuencia, tiene una afinidad muy débil por el receptor NMDA (K _i = 21,19 μM y > 100 μM para (2 S ,6 S )-HNK y (2 R ,6 R )-HNK, respectivamente). ^{[ 6 ]} Sin embargo, la HNK aún muestra actividad biológica , ya que se ha descubierto que actúa como un modulador alostérico negativo potente y selectivo del receptor de acetilcolina α ₇ -nicotínico ( IC ₅₀ < 1 μM). ^{[ 6 ]} Además, se probó (2 ​​S ,6 S )-HNK y se encontró que aumenta la función de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), un marcador de la actividad antidepresiva de la ketamina, mucho más potentemente que la propia ketamina (0,05 nM para (2 S ,6 S )-HNK, 10 nM para ( S )-norketamina y 1000 nM para ( S )-ketamina ( esketamina ), respectivamente), una acción que se observó que se correlacionaba estrechamente con su capacidad para inhibir el receptor de acetilcolina nicotínico α _7. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Este hallazgo ha llevado a un llamado a reevaluar la comprensión de los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina y sus mecanismos. ^{[ 10 ]} Sin embargo, investigaciones posteriores han encontrado que la dehidronorketamina , que es un antagonista potente y selectivo del receptor de acetilcolina nicotínico α _{7 de manera similar al HNK, es inactiva en la} prueba de natación forzada a dosis de hasta 50  mg/kg en ratones, y esto es en contraste con la ketamina y la norketamina, que son efectivas a dosis de 10  mg/kg y 50  mg/kg, respectivamente. ^{[ 11 ]}

En mayo de 2016, un estudio publicado en la revista Nature determinó que el HNK, específicamente el (2 S ,6 S ;2 R ,6 R )-HNK, es responsable de los efectos antidepresivos de la ketamina en ratones; la administración de (2 R ,6 R )-HNK demostró efectos antidepresivos de tipo ketamina, y la prevención de la conversión metabólica de ketamina en HNK bloqueó los efectos antidepresivos del compuesto original. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Como el (2 R ,6 R )-HNK, a diferencia de la ketamina, no antagoniza el receptor NMDA en un grado clínicamente relevante y no produce efectos disociativos o eufóricos, se ha concluido que los efectos antidepresivos de la ketamina pueden, de hecho, no estar mediados a través del receptor NMDA. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Esto es tentativo, ya que aún se necesita confirmación de que los hallazgos se traducen a humanos, ^{[ 14 ]} pero es notable que los datos humanos publicados muestran una asociación positiva entre las respuestas antidepresivas de la ketamina y los niveles plasmáticos de (2 S ,6 S ;2 R ,6 R )-HNK. ^{[ 12 ] [ 13 ]} De acuerdo con la noción de que el receptor NMDA no es responsable de los efectos antidepresivos de la ketamina, la dizocilpina (MK-801), que se une y bloquea el mismo sitio en el receptor NMDA que la ketamina, carece de efectos similares a los antidepresivos. ^{[ 12 ]} Además, los hallazgos explicarían por qué otros antagonistas del receptor NMDA como la memantina , la lanicemina y el traxoprodil no han logrado hasta ahora demostrar efectos antidepresivos similares a los de la ketamina en ensayos clínicos en humanos. ^{[ 12 ]} En lugar de actuar mediante el bloqueo del receptor NMDA, (2 R ,6 R )-HNK aumenta la activación del receptor AMPA mediante un mecanismo actualmente desconocido/incierto. ^{[ 10 ] [ 12 ]} El compuesto está siendo investigado activamente por investigadores del NIMH para su posible uso clínico, y se espera que el uso de HNK en su lugar mitigue las diversas preocupaciones (como el abuso y la disociación) del uso de la ketamina en sí misma en el tratamiento de la depresión. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

However, a June 2017 study found that (2R,6R)-HNK does in fact block the NMDA receptor, similarly to ketamine.^[16][17] These findings suggest that the antidepressant-like effects of (2R,6R)-HNK may not actually be NMDA receptor-independent and that it may act in a similar manner to ketamine.^[16][17]

Ketamine, (2R,6R)-HNK, and (2S,6S)-HNK have been found to be possible ligands of the estrogen receptorERα (IC₅₀ = 2.31, 3.40, and 3.53 μM, respectively).^[18]

En 2024, se descubrió que el HNK actúa como un modulador alostérico positivo altamente potente de los receptores opioides , incluido el receptor μ-opioide (MOR). ^{[ 19 ]} Comparte esta acción con la ketamina y la norketamina . ^{[ 19 ]} Todos son activos en esta acción a concentraciones muy bajas, por ejemplo, 1 nM. ^{[ 19 ]} La ketamina, la norketamina y el HNK pueden potenciar los efectos de los opioides endógenos como la met-encefalina y los opioides exógenos como la morfina . ^{[ 19 ]} La modulación alostérica positiva del receptor opioide por estos agentes puede estar involucrada en sus efectos terapéuticos, por ejemplo, sus efectos antidepresivos y analgésicos . ^{[ 19 ]} 

El (2R , 6R ) -HNK está siendo desarrollado por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de Estados Unidos para el tratamiento de la depresión . ^{[ 2 ]} A finales de 2019, se encontraba en la fase I de ensayos clínicos para esta indicación. ^{[ 2 ]} También está siendo desarrollado bajo el nombre en clave de desarrollo SPL-801-B por Cybin para trastornos depresivos. ^{[ 20 ]}

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