Atropisómero

Los atropisómeros son un tipo de estereoisómero que surge debido a la rotación restringida alrededor de un enlace simple , donde las diferencias de energía debidas a la tensión estérica u otros factores crean una barrera a la rotación lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de rotámeros individuales . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Se presentan de forma natural y son de importancia ocasional en el diseño farmacéutico. ^{[ 3 ]} Cuando los sustituyentes son aquirales, estos conformeros son enantiómeros ( atropoenantiómeros ), mostrando quiralidad axial ; de lo contrario, son diastereómeros ( atropodiastereómeros ). ^{[ 1 ]}

La palabra atropisómero ( griego : ἄτροπος , atropos , que significa "que no se puede girar") fue acuñada en aplicación a un concepto teórico por el bioquímico alemán Richard Kuhn para el volumen seminal de estereoquímica de Karl Freudenberg en 1933. ^{[ 4 ]} La atropoisomerismo fue detectada experimentalmente por primera vez en un bifenilo tetrasustituido , un diácido , por George Christie y James Kenner en 1922. ^{[ 5 ]} Michinori Ōki refinó aún más la definición de atropisómeros teniendo en cuenta la dependencia de la temperatura asociada con la interconversión de conformeros, especificando que los atropisómeros se interconvierten con una vida media de al menos 1000 segundos a una temperatura dada, lo que corresponde a una barrera de energía de 93 kJ·mol ⁻¹ (22 kcal·mol ⁻¹ ) a 300 K (27 °C). ^{[ 6 ] [ 7 ]}    

La estabilidad de los atropisómeros individuales se debe a las interacciones repulsivas que inhiben la rotación. Tanto el volumen estérico como, en principio, la longitud y rigidez del enlace que conecta las dos subunidades contribuyen a ello. ^{[ 1 ] [ 7 ]} Comúnmente, la atropoisomerismo se estudia mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear dinámica, ya que es una forma de fluxionalidad . ^{[ 7 ]} Las inferencias de la teoría y los resultados de los resultados y rendimientos de las reacciones también contribuyen. ^{[ 8 ]}

Los atropisómeros presentan quiralidad axial ( quiralidad planar ). Cuando la barrera a la racemización es alta, como lo ilustran los ligandos BINAP , el fenómeno adquiere valor práctico en la síntesis asimétrica. La metaqualona, ​​ansiolítica e hipnótica-sedante, es un ejemplo clásico de una molécula farmacológica que exhibe el fenómeno de la atropoisomerización. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

La mayoría de los ejemplos de atropoisomerismo se centran en derivados o análogos del bifenilo . Algunos sistemas acíclicos, como las amidas y especialmente las tioamidas , también exhiben este fenómeno debido al carácter de doble enlace parcial de los enlaces CN en estos sistemas. ^{[ 11 ]}

La determinación de la estereoquímica axial de los atropisómeros biarílicos se puede lograr mediante una proyección de Newman a lo largo del eje de rotación restringida. Los sustituyentes orto , y en algunos casos meta, se priorizan según las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog . Un esquema de nomenclatura se basa en visualizar la helicidad definida por estos grupos. ^{[ 12 ]} Comenzando con el sustituyente de mayor prioridad en el anillo más cercano y avanzando por el camino más corto hasta el sustituyente de mayor prioridad en el otro anillo, se asigna la configuración absoluta P o Δ para la rotación en sentido horario y M o Λ para la rotación en sentido antihorario. ^{[ 1 ]} Alternativamente, los cuatro grupos se pueden clasificar según las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog, otorgando prioridad general a los dos grupos en el átomo "frontal" de la proyección de Newman. Las dos configuraciones determinadas de esta manera se denominan R _a y S _a , en analogía con la tradicional R / S para un estereocentro tetraédrico tradicional. ^{[ 13 ]}

Los compuestos biarílicos quiralmente axiales se preparan mediante reacciones de acoplamiento, por ejemplo, el acoplamiento de Ullmann , la reacción de Suzuki-Miyaura o la arilación de arenos catalizada por paladio. ^{[ 14 ]} Posteriormente a la síntesis, el biarilo racémico se resuelve mediante métodos clásicos. El acoplamiento diastereoselectivo se puede lograr mediante el uso de un puente quiral que une los dos grupos arilo o mediante el uso de un auxiliar quiral en una de las posiciones próximas al puente axial. El acoplamiento enantioselectivo se puede lograr mediante el uso de un grupo saliente quiral en uno de los biarilos o bajo condiciones oxidativas que utilizan aminas quirales para establecer la configuración axial. ^{[ 1 ]}

Los atropisómeros individuales pueden aislarse mediante cristalización dirigida por semillas de racematos. Así, el 1,1'-binaftilo cristaliza a partir del fundido como enantiómeros individuales. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

En una aplicación, la asimetría en un atropisómero se transfiere en una reacción química a un nuevo estereocentro . ^{[ 18 ]} El atropisómero es un compuesto yodoarílico sintetizado a partir de (S) -valina y existe como el isómero (M,S) y el isómero (P,S). La barrera de interconversión entre los dos es de 24,3 kcal / mol (101,7 kJ /mol). El isómero (M,S) se puede obtener exclusivamente de esta mezcla por recristalización a partir de hexanos . El grupo yodo se elimina homolíticamente para formar un radical arilo mediante una mezcla de hidruro de tributilestaño /ietilboro/oxígeno como en la reacción de Barton-McCombie . Aunque la rotación impedida se elimina ahora en el radical arilo, la reacción intramolecular con el alqueno es mucho más rápida que su rotación del enlace carbono-nitrógeno, por lo que se conserva la estereoquímica. De esta forma, el isómero (M,S) produce la dihidroindolona (S,S) .  

La clase más importante de atropoisómeros son los biarilos , como el ácido difénico , que es un derivado del bifenilo con un conjunto completo de sustituyentes orto . También existen análogos heteroaromáticos de los compuestos de bifenilo, donde la rotación impedida ocurre alrededor de un enlace carbono-nitrógeno o nitrógeno-nitrógeno. ^{[ 7 ]} Otros son dímeros de derivados del naftaleno, como el 1,1'-bi-2-naftol . De manera similar, los sistemas de anillos alifáticos como los ciclohexanos unidos por un enlace simple pueden mostrar atropoisomería siempre que estén presentes sustituyentes voluminosos . El uso de compuestos biarílicos quiralmente axiales, como BINAP , QUINAP y BINOL , ha resultado útil en el área de la catálisis asimétrica como ligandos quirales.

Su capacidad para proporcionar estereoinducción ha llevado a su uso en reacciones de hidrogenación, epoxidación, adición y alquilación alílica catalizadas por metales. ^{[ 1 ]} Otras reacciones que pueden ser catalizadas por el uso de compuestos biarílicos quirales son la reacción de Grignard , la reacción de Ullmann y la reacción de Suzuki . ^{[ 19 ]} Un ejemplo reciente en el área de la catálisis asimétrica biarílica quiral emplea un imidazol de cinco miembros como parte del andamiaje del atropoisómero. Se ha demostrado que este ligando específico de fósforo y nitrógeno realiza un acoplamiento A ³ enantioselectivo . ^{[ 20 ]}

Muchos atropisómeros se encuentran en la naturaleza, y algunos tienen aplicaciones en el diseño de fármacos. ^{[ 21 ]} Se ha descubierto que el producto natural mastigophoreno A ayuda al crecimiento nervioso. ^{[ 1 ] [ 22 ]} Otros ejemplos de atropisómeros naturales incluyen la vancomicina aislada de una Actinobacterium y la knifolona , ​​que se encuentra en las raíces de Kniphofia foliosa de la familia Asphodelaceae . La complejidad estructural de la vancomicina es significativa porque puede unirse a péptidos debido a la complejidad de su estereoquímica, que incluye múltiples estereocentros y dos planos quirales en su eje biarílico estereogénico. La knifolona, ​​con su quiralidad axial, se encuentra en la naturaleza y se ha demostrado que ofrece buenas actividades antipalúdicas y antitumorales, particularmente en la forma M. ^{[ 1 ]}

El uso de fármacos atropoisoméricos proporciona una forma adicional de que los fármacos tengan variaciones estereoquímicas y especificidad en el diseño. ^{[ 23 ]} Un ejemplo es el (–)- N -acetilalocolchinol , un fármaco que se descubrió que ayuda en el tratamiento de quimioterapia contra el cáncer. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

La telenzepina es atropoisomérica en la conformación de su anillo central de tienobenzodiazepina . Se han resuelto los dos enantiómeros y se ha descubierto que el isómero (+) es aproximadamente 500 veces más activo que el isómero (–) en los receptores muscarínicos de la corteza cerebral de la rata. ^{[ 25 ]} Sin embargo, el diseño de fármacos no siempre se ve facilitado por la atropoisomerismo. En algunos casos, la síntesis de fármacos a partir de atropoisómeros es compleja porque los isómeros pueden interconvertirse más rápidamente de lo esperado. Los atropoisómeros también pueden interactuar de forma diferente en el organismo y, al igual que con otros tipos de estereoisómeros , es importante examinar estas propiedades antes de administrar fármacos a los pacientes. ^{[ 25 ]}

• Ángulo diedro

• Takizawa, Shinobu; Salem, Mohamed, eds. (12 de noviembre de 2024). Atropoisomerismo en la síntesis orgánica asimétrica: desafíos y aplicaciones (1.ª  ed.). Wiley. doi : 10.1002/9783527844258 . ISBN 978-3-527-35283-8.
• Allen K (14 de noviembre de 2005). «Atropoisomerismo: quiralidad axial en la naturaleza y la síntesis» (PDF) . Seminario de Literatura, Grupo de Investigación Stoltz . Instituto Tecnológico de California. Archivado del original (PDF) el 3 de marzo de 2016.