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Articulo de referencia

Rosiglitazona

La rosiglitazona (nombre comercial Avandia ) es un fármaco antidiabético perteneciente a la clase de las tiazolidinedionas . Actúa como sensibilizador de la insulina , uniéndose...

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La rosiglitazona (nombre comercial Avandia ) es un fármaco antidiabético perteneciente a la clase de las tiazolidinedionas . Actúa como sensibilizador de la insulina , uniéndose al PPAR en las células adiposas y aumentando su sensibilidad a la insulina. Es comercializada por la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) como fármaco independiente o en combinación con metformina o glimepirida . Lanzada por primera vez en 1999, sus ventas anuales alcanzaron un máximo de aproximadamente 2500 millones de dólares en 2006; sin embargo, tras un metaanálisis realizado en 2007 que relacionó el uso del fármaco con un mayor riesgo de infarto de miocardio , [ 1 ] las ventas se desplomaron a tan solo 9,5 millones de dólares en 2012. La patente del fármaco expiró en 2012. [ 2 ]

Fue patentado en 1987 y aprobado para uso médico en 1999. [ 3 ] A pesar de la eficacia de la rosiglitazona para disminuir el azúcar en sangre en la diabetes mellitus tipo 2 , su uso disminuyó drásticamente a medida que los estudios mostraron asociaciones aparentes con mayores riesgos de ataques cardíacos y muerte. [ 4 ] Los efectos adversos supuestamente causados ​​por la rosiglitazona fueron objeto de más de 13 000 demandas contra GSK; [ 5 ] hasta julio de 2010, GSK había acordado acuerdos en más de 11 500 de estas demandas.

Algunos revisores recomendaron que se retirara la rosiglitazona del mercado, pero un panel de la FDA no estuvo de acuerdo y sigue disponible en los EE. UU. [ 6 ] Desde noviembre de 2011 hasta noviembre de 2013, el gobierno federal de EE. UU. no permitió la venta de Avandia sin receta de un médico certificado; además, se exigía que los pacientes fueran informados de los riesgos asociados con su uso, y el medicamento debía comprarse por correo a través de farmacias específicas. [ 7 ] En 2013, la FDA levantó sus restricciones anteriores sobre la rosiglitazona después de revisar los resultados de un ensayo de 2009 que no mostró un mayor riesgo de ataque cardíaco. [ 8 ] [ 9 ]

En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó en septiembre de 2010 que se suspendiera el medicamento porque los beneficios ya no superaban los riesgos. [ 10 ] [ 11 ] Fue retirado del mercado en el Reino Unido, España e India en 2010, [ 12 ] y en Nueva Zelanda y Sudáfrica en 2011. [ 13 ]

Usos médicos

La rosiglitazona fue aprobada para el control glucémico en personas con diabetes tipo 2 , medido mediante la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) como criterio de valoración indirecto, similar al de otros fármacos antidiabéticos orales. [ 14 ] [ 15 ] La controversia sobre los efectos adversos ha reducido drásticamente el uso de rosiglitazona. [ 16 ]

Los estudios publicados no aportaron evidencia de que los resultados como la mortalidad, la morbilidad, los efectos adversos, los costos y la calidad de vida relacionada con la salud se vean influenciados positivamente por la rosiglitazona. [ 14 ]

Efectos adversos

Insuficiencia cardiaca

Una de las preocupaciones de seguridad identificadas antes de la aprobación fue la retención de líquidos. Además, la combinación de rosiglitazona con insulina resultó en una mayor tasa de insuficiencia cardíaca congestiva. En Europa existían contraindicaciones para su uso en casos de insuficiencia cardíaca y en combinación con insulina. [ 17 ]

Un metaanálisis de todos los ensayos de 2010 y 2019 confirmó un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y un riesgo doble cuando se administró rosiglitazona como terapia complementaria a la insulina. [ 18 ] [ 19 ] Dos metaanálisis de estudios de cohortes de la vida real encontraron un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca en comparación con la pioglitazona . [ 4 ] [ 20 ] Hubo 649 casos adicionales de insuficiencia cardíaca por cada 100 000 pacientes que recibieron rosiglitazona en lugar de pioglitazona.

ataques cardíacos

El riesgo relativo de eventos cardíacos isquémicos observado en los ensayos previos a la aprobación de rosiglitazona fue similar al de fármacos comparables, pero se observó un aumento del colesterol LDL, de la relación colesterol LDL/HDL, de los triglicéridos y del peso. [ 21 ] [ 22 ]

En 2005, a instancias de la Organización Mundial de la Salud, GSK realizó un metaanálisis de los 37 ensayos clínicos sobre el uso de rosiglitazona, obteniendo un cociente de riesgos de 1,29 (0,99 a 1,89). En 2006, GSK actualizó el análisis, incluyendo ahora 42 ensayos y mostrando un cociente de riesgos de 1,31 (1,01 a 1,70). Simultáneamente, se llevó a cabo un amplio estudio observacional que comparaba a pacientes tratados con rosiglitazona con pacientes tratados con otras terapias para la diabetes, hallando un riesgo relativo de 0,93 (IC del 95%: 0,8 a 1,1) para los tratados con rosiglitazona. Esta información se transmitió a la FDA y se publicó en el sitio web de la empresa, pero no se difundió por otros medios. GSK proporcionó estos análisis a la FDA, pero ni la empresa ni la FDA advirtieron a los médicos prescriptores ni a los pacientes sobre el riesgo. [ 23 ] Según la FDA, la Agencia no emitió un boletín de seguridad porque los resultados del metaanálisis entraban en conflicto con los del estudio observacional y con los resultados del ensayo ADOPT. [ 24 ]

Un metaanálisis de mayo de 2007 informó que el uso de rosiglitazona se asoció con un riesgo 1,4 veces mayor de infarto y un aumento numéricamente mayor (pero no significativo) en el riesgo de muerte por todas las enfermedades cardiovasculares en comparación con el grupo de control. Incluyó 42 ensayos, de los cuales 27 no fueron publicados. [ 1 ] Otro metaanálisis de 4 ensayos con un seguimiento superior a 1 año encontró resultados similares. [ 25 ] El metaanálisis de Nissen fue criticado en un artículo de 2007 de George Diamond et al. en los Annals of Internal Medicine . Los autores concluyeron que el análisis de Nissen había excluido ensayos con datos importantes sobre el perfil cardiovascular de la rosiglitazona, había combinado inapropiadamente ensayos de diseño muy diferente y había excluido inapropiadamente ensayos sin eventos cardiovasculares. Los autores concluyeron que no se podía llegar a una conclusión firme sobre si la rosiglitazona aumentaba o disminuía el riesgo cardiovascular. [ 26 ] Investigadores de la Colaboración Cochrane publicaron un metaanálisis propio sobre el uso de rosiglitazona en la diabetes tipo II, concluyendo que no había evidencia suficiente para demostrar ningún beneficio para la salud de la rosiglitazona. Tomando nota de la reciente publicación de Nissen, repitieron su metaanálisis incluyendo solo los ensayos incluidos en el estudio de Nissen que trataban sobre diabetes tipo II. (El estudio de Nissen incluyó algunos ensayos en personas con otros trastornos). No encontraron un aumento estadísticamente significativo en los eventos cardiovasculares, pero observaron que todos los criterios de valoración cardiovasculares que analizaron mostraron una tendencia no significativa hacia peores resultados en los grupos de rosiglitazona. [ 27 ]

En julio de 2007, la FDA celebró una reunión conjunta del Comité Asesor de Medicamentos Endocrinológicos y Metabólicos y del Comité Asesor de Seguridad y Gestión de Riesgos de Medicamentos. La científica de la FDA, Joy Mele, presentó un metaanálisis que examinaba el riesgo cardiovascular de la rosiglitazona en ensayos clínicos ya finalizados. El estudio halló un aumento general de 1,4 veces en el riesgo de eventos isquémicos cardiovasculares en comparación con los grupos de control. Los resultados fueron heterogéneos, con clara evidencia de un mayor riesgo en comparación con el placebo, pero no en comparación con otros tratamientos para la diabetes, y un mayor riesgo asociado a las combinaciones de rosiglitazona con insulina o metformina. [ 28 ] Basándose en el riesgo 1,4 veces mayor en relación con los grupos de control, el científico de la FDA David Graham presentó un análisis que sugería que la rosiglitazona había causado 83.000 ataques cardíacos adicionales entre 1999 y 2007. [ 29 ] : 4 [ 30 ] El panel asesor votó 20  : 3 que la evidencia disponible indicaba que la rosiglitazona aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares y 22  : 1 que la relación riesgo-beneficio general de la rosiglitazona justificaba su comercialización continua en los Estados Unidos. La FDA impuso restricciones al medicamento, incluyendo la adición de una advertencia en recuadro sobre ataques cardíacos, pero no lo retiró. [ 31 ]

En el año 2000, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) solicitó un estudio para abordar las preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular . GSK aceptó realizar un estudio posterior a la comercialización sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular a largo plazo en pacientes tratados con rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea o metformina: el estudio RECORD. Los resultados, publicados en 2009, demostraron que la rosiglitazona no era inferior al tratamiento con metformina o una sulfonilurea en cuanto a la tasa de eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular. Los reguladores europeos concluyeron que, debido en parte a limitaciones en el diseño, los resultados no demostraron ni eliminaron las preocupaciones sobre un riesgo cardiovascular excesivo. [ 17 ]

En febrero de 2010, el director asociado de seguridad de medicamentos de la FDA recomendó que se retirara la rosiglitazona del mercado. En junio de 2010, publicaron un estudio retrospectivo que comparaba la rosiglitazona con la pioglitazona, la otra tiazolidinediona comercializada en Estados Unidos, y concluyeron que la rosiglitazona se asociaba con "un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y mortalidad por todas las causas, y un mayor riesgo del compuesto de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o mortalidad por todas las causas en pacientes de 65 años o más". [ 32 ] El número necesario para causar daño con la rosiglitazona era sesenta. Graham argumentó que la rosiglitazona causó 500 ataques cardíacos más y 300 insuficiencias cardíacas más que su principal competidor.

Dos metaanálisis publicados en 2010, uno que incluyó 56 ensayos y otro que incluyó 164 ensayos, llegaron a conclusiones contradictorias. Nissen et al. encontraron nuevamente un mayor riesgo de infarto de miocardio en comparación con el grupo control, pero no un mayor riesgo de muerte cardiovascular. [ 33 ] Mannucci et al. no encontraron un aumento estadísticamente significativo en los eventos cardíacos, pero sí un aumento significativo en la insuficiencia cardíaca. [ 34 ] Una revisión de clases de fármacos de 2011 encontró un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares. [ 35 ]

Un metaanálisis de 16 estudios observacionales publicado en marzo de 2011 comparó la rosiglitazona con la pioglitazona, encontrando evidencia de una mayor seguridad cardiovascular para la pioglitazona. El metaanálisis incluyó a 810 000 pacientes que tomaban rosiglitazona o pioglitazona . El estudio sugiere 170 infartos de miocardio adicionales, 649 casos adicionales de insuficiencia cardíaca y 431 muertes adicionales por cada 100 000 pacientes que reciben rosiglitazona en lugar de pioglitazona. [ 20 ] [ 36 ] Esto fue confirmado por otro metaanálisis que incluyó a 945 286 pacientes en 8 estudios de cohortes retrospectivos, la mayoría en los EE. UU. [ 4 ]

En 2012, el Departamento de Justicia de EE. UU. anunció que GlaxoSmithKline había acordado declararse culpable y pagar una multa de 3 mil millones de dólares, en parte por retener los resultados de dos estudios sobre la seguridad cardiovascular de Avandia entre 2001 y 2007. [ 37 ]

Muerte

No hubo diferencias en la mortalidad por todas las causas y la mortalidad vascular en un metaanálisis de 4 ensayos frente a controles. [ 35 ] [ 25 ] Dos metaanálisis de estudios de cohortes encontraron un exceso de muertes frente a la pioglitazona. [ 4 ] [ 20 ]

Ataque

Un estudio observacional retrospectivo realizado con datos de Medicare encontró que los pacientes tratados con rosiglitazona tenían un riesgo de accidente cerebrovascular un 27 % mayor en comparación con aquellos tratados con pioglitazona. [ 38 ]

fracturas óseas

GlaxoSmithKline informó una mayor incidencia de fracturas de brazos, manos y pies en mujeres diabéticas tratadas con rosiglitazona en comparación con aquellas tratadas con metformina o gliburida . [ 39 ] La información se basó en datos del ensayo ADOPT. [ 40 ] Se ha encontrado el mismo aumento con pioglitazona (Actos), otra tiazolidinediona .

Un metaanálisis de 10 ensayos clínicos aleatorizados, que incluyeron a 13.715 pacientes tratados con rosiglitazona y pioglitazona, mostró un aumento general del 45 % en el riesgo de fractura con el uso de tiazolidona en comparación con placebo o comparador activo. Duplicó el riesgo de fracturas en mujeres con diabetes tipo 2, sin un aumento significativo en el riesgo de fracturas en hombres con diabetes tipo 2. [ 41 ]

Hipoglucemia

El riesgo de hipoglucemia se reduce con las tiazolidinedionas en comparación con las sulfonilureas ; el riesgo es similar al riesgo con la metformina (alta solidez de la evidencia). [ 35 ]

Aumento de peso

Ambas tiazolidinedionas provocan un grado de aumento de peso similar al causado por las sulfonilureas (evidencia de fuerza moderada). [ 35 ]

Daño ocular

Se ha sospechado que tanto la rosiglitazona como la pioglitazona causan edema macular , que daña la retina del ojo y provoca ceguera parcial. La ceguera también es un posible efecto de la diabetes, enfermedad que la rosiglitazona está destinada a tratar. Un informe [ 42 ] documentó varios casos y recomendó la interrupción del tratamiento ante el primer signo de problemas de visión. Un estudio de cohorte retrospectivo mostró una asociación entre el uso de tiazolidinedionas y la incidencia de edema macular diabético (EMD). El uso de ambos fármacos se asoció con un riesgo 2,3 veces mayor al año y a los 10 años de seguimiento, aumentando a 3 veces si se asociaba con insulina. [ 35 ]

Hepatotoxicidad

Se ha observado hepatitis aguda de moderada a grave en varios adultos que habían estado tomando el medicamento a la dosis recomendada durante dos a cuatro semanas. Las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona pueden aumentar en personas con problemas hepáticos preexistentes. [ 43 ]

Contraindicaciones

Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona están contraindicadas en personas con insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la NYHA. No se recomienda su uso en casos de insuficiencia cardíaca. [ 44 ]

En Europa, la rosiglitazona estaba contraindicada para la insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia cardíaca en todas las etapas de la NYHA, para su uso combinado con insulina y para el síndrome coronario agudo. [ 17 ] La Agencia Europea de Medicamentos recomendó el 23 de septiembre de 2010 que se suspendiera la comercialización de Avandia en Europa. [ 10 ] [ 11 ]

Farmacología

Dos comprimidos orales de Avandia de 2 mg

La rosiglitazona pertenece a la clase de fármacos tiazolidinedionas. Las tiazolidinedionas actúan como sensibilizadores de la insulina. Reducen las concentraciones sanguíneas de glucosa, ácidos grasos e insulina. Su mecanismo de acción consiste en la unión a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Los PPAR son factores de transcripción que residen en el núcleo y se activan mediante ligandos como las tiazolidinedionas. Las tiazolidinedionas entran en la célula, se unen a los receptores nucleares y alteran la expresión génica. Entre los diversos PPAR se incluyen PPARα, PPARβ/δ y PPARγ. Las tiazolidinedionas se unen a PPARγ .

Los PPAR se expresan en células adiposas, células del hígado, músculo, corazón y pared interna (endotelio) y músculo liso de los vasos sanguíneos. El PPARγ se expresa principalmente en el tejido adiposo, donde regula genes involucrados en la diferenciación de células adiposas (adipocitos), captación y almacenamiento de ácidos grasos y captación de glucosa. También se encuentra en células beta pancreáticas, endotelio vascular y macrófagos [ 45 ]. La rosiglitazona es un ligando selectivo de PPARγ y no tiene acción de unión a PPARα. Otros fármacos se unen a PPARα.

La rosiglitazona también parece tener un efecto antiinflamatorio, además de su efecto sobre la resistencia a la insulina . El factor nuclear kappa-B ( NF-κB ), una molécula de señalización, estimula las vías inflamatorias. El inhibidor de NF-κB (IκB) reduce la actividad de estas vías. Cuando los pacientes toman rosiglitazona, los niveles de NF-κB disminuyen y los de IκB aumentan. [ 46 ]

Historia

La rosiglitazona fue aprobada por la FDA de EE. UU. en 1999 y por la EMA en 2000; sin embargo, la EMA exigió dos estudios posteriores a la comercialización sobre los efectos adversos a largo plazo, uno para la insuficiencia cardíaca crónica y otro para los efectos cardiovasculares. [ 10 ]

Sociedad y cultura

Ventas

Las ventas del fármaco en EE. UU. fueron de 2200 millones de dólares en 2006. [ 47 ] Las ventas en el segundo trimestre de 2007 disminuyeron un 22 % en comparación con 2006. [ 48 ] Las ventas del cuarto trimestre de 2007 disminuyeron a 252 millones de dólares. [ 49 ]

Aunque las ventas han disminuido desde 2007 debido a problemas de seguridad, las ventas de Avandia en 2009 totalizaron 1.200 millones de dólares en todo el mundo. [ 50 ]

demandas

Según analistas de UBS, se habían presentado 13.000 demandas en marzo de 2010. [ 51 ] Entre los demandantes se encuentra el condado de Santa Clara, California , que afirma haber gastado 2 millones de dólares en rosiglitazona entre 1999 y 2007 en su hospital público y solicita una indemnización triple. [ 52 ] En mayo de 2010, GlaxoSmithKline (GSK) llegó a acuerdos extrajudiciales para algunos de los casos en su contra, comprometiéndose a pagar 60 millones de dólares para resolver 700 demandas. [ 53 ] En julio de 2010, GSK llegó a acuerdos extrajudiciales para cerrar otras 10.000 demandas en su contra, comprometiéndose a pagar aproximadamente 460 millones de dólares para resolverlas. [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

En 2012, el Departamento de Justicia de Estados Unidos anunció que GlaxoSmithKline había acordado declararse culpable y pagar una multa de 3.000 millones de dólares, en parte por ocultar los resultados de dos estudios sobre la seguridad cardiovascular de Avandia entre 2001 y 2007. El acuerdo se deriva de las denuncias presentadas por cuatro empleados de GlaxoSmithKline, entre ellos un exgerente sénior de desarrollo de marketing de la empresa y un vicepresidente regional, quienes alertaron al gobierno sobre diversas prácticas indebidas desde finales de la década de 1990 hasta mediados de la década de 2000. [ 37 ]

Investigaciones de Estados Unidos

GlaxoSmithKline estaba siendo investigada por la FDA y el Congreso de los Estados Unidos en relación con Avandia.

Los senadores demócrata Max Baucus y republicano Charles Grassley presentaron un informe en 2008 instando a GSK a retirar Avandia debido a sus efectos secundarios. El informe señalaba que el fármaco causaba 500 infartos evitables al mes y que los directivos de Glaxo intentaron intimidar a los médicos que lo criticaban. También afirmaba que GSK continuó vendiendo y promocionando el fármaco a pesar de conocer el mayor riesgo de infartos y accidentes cerebrovasculares. [ 57 ]

El Comité de Finanzas del Senado , en una investigación interna, reveló correos electrónicos de funcionarios de GSK que sugieren que la compañía minimizó hallazgos científicos sobre riesgos de seguridad que se remontan al año 2000. El comité también alegó que la compañía inició una "campaña de redacción fantasma", mediante la cual GSK buscó empresas externas para escribir artículos positivos sobre Avandia y enviarlos a revistas médicas. [ 58 ] GSK se defendió presentando datos que indicaban que sus propias pruebas habían determinado que Avandia era seguro, aunque un informe del personal de la FDA demostró que las conclusiones eran erróneas. [ 59 ]

El 14 de julio de 2010, tras dos días de extensas deliberaciones, el panel de la FDA que investigaba Avandia llegó a una votación mixta. Doce miembros del panel votaron a favor de retirar el medicamento del mercado, 17 recomendaron mantenerlo pero con una etiqueta de advertencia revisada, y tres votaron a favor de mantenerlo en el mercado con la etiqueta de advertencia actual. [ 60 ] [ 61 ] Sin embargo, el panel se vio envuelto en cierta controversia; el 20 de julio de 2010, se descubrió que uno de los panelistas había sido orador remunerado por GlaxoSmithKline, lo que suscitó dudas sobre un posible conflicto de intereses. Este miembro del panel fue uno de los tres que votaron a favor de mantener Avandia en el mercado sin etiquetas de advertencia adicionales. [ 62 ] [ 63 ]

En 2011, la FDA decidió revisar su información de prescripción y guías de medicamentos para todos los medicamentos que contienen rosiglitazona. La etiqueta estadounidense de rosiglitazona ( Avandia , GlaxoSmithKline ) y de todos los medicamentos que la contienen ( Avandamet y Avandaryl ) ahora incluye información de seguridad y restricciones adicionales. [ 64 ] [ 65 ] Las etiquetas revisadas restringen el uso a pacientes que ya toman un medicamento que contiene rosiglitazona o a pacientes nuevos que no pueden lograr un control glucémico adecuado con otros medicamentos para la diabetes y a aquellos que, en consulta con su médico, han decidido no tomar Actos ( pioglitazona ) u otros medicamentos que contienen pioglitazona por razones médicas. [ 66 ]

En junio de 2013, un Comité Asesor de la FDA revisó todos los datos disponibles, incluido un ensayo RECORD reevaluado, no encontró evidencia de un mayor riesgo cardiovascular con Avandia y votó a favor de eliminar las restricciones a la comercialización de Avandia en los Estados Unidos. En noviembre de 2013, la FDA de EE. UU. eliminó estas restricciones de comercialización del producto. [ 67 ] Bajo las instrucciones de la FDA, el fabricante de Avandia, GlaxoSmithKline, financió al Instituto de Investigación Clínica de Duke para que volviera a analizar los datos brutos del estudio. En el panel de 2010, tres panelistas votaron que las advertencias existentes eran suficientes; dos regresaron en 2013. Siete votaron para hacer que esas advertencias fueran más estrictas, y cinco de ellos regresaron. Pero de los 10 que votaron para restringir el uso de Avandia, solo cuatro regresaron. Y de los 12 que votaron en 2010 para retirar Avandia del mercado, solo tres regresaron. [ 68 ]

investigaciones europeas

En 2000, la EMA solicitó un estudio para abordar las preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular, y los fabricantes acordaron realizar un estudio posterior a la comercialización sobre la morbilidad/mortalidad cardiovascular a largo plazo en pacientes tratados con rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea o metformina: el estudio RECORD. Los resultados, publicados en 2009, mostraron no inferioridad con respecto a eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular cuando el tratamiento con rosiglitazona se comparó con metformina o una sulfonilurea. Para el infarto de miocardio, hubo un aumento del riesgo no estadísticamente significativo. En su evaluación, los reguladores europeos reconocieron las debilidades del estudio, como una tasa inesperadamente baja de eventos cardiovasculares y el diseño abierto , que podría generar sesgos de notificación. Consideraron que los resultados no eran concluyentes. [ 17 ] La Agencia Europea de Medicamentos recomendó el 23 de septiembre de 2010 la suspensión de Avandia del mercado europeo. [ 10 ] [ 11 ]

Según una investigación del British Medical Journal de septiembre de 2010, la Comisión de Medicamentos para Uso Humano del Reino Unido recomendó a la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) en julio de 2010 que retirara la venta de Avandia porque sus riesgos superaban sus beneficios. Además, la investigación reveló que, en el año 2000, los miembros del panel europeo encargado de revisar Avandia antes de su aprobación expresaron su preocupación por los riesgos a largo plazo del fármaco. [ 69 ] [ 70 ]

Nueva Zelanda

La rosiglitazona fue retirada del mercado neozelandés en abril de 2011 porque Medsafe concluyó que los riesgos cardiovasculares sospechados del medicamento para pacientes con diabetes tipo 2 superan sus beneficios. [ 71 ]

Sudáfrica

Un aviso emitido por el Consejo de Control de Medicamentos de Sudáfrica el 5 de julio de 2011, indicaba que había decidido el 3 de julio de 2011 retirar del mercado sudafricano todos los medicamentos que contenían rosiglitazona debido a riesgos para la seguridad. Se prohibieron todas las nuevas recetas de Avandia. [ 72 ]

Controversia y respuesta

Tras los informes de 2007 que indicaban que Avandia podía aumentar significativamente el riesgo de infartos, el fármaco ha sido objeto de controversia. Un artículo de 2010 en Time utiliza el caso de Avandia como prueba de un sistema regulatorio deficiente de la FDA que "podría resultar criminal además de fatal". Detalla las deficiencias en la divulgación, añadiendo: "Los informes del Congreso revelaron que GSK ocultó evidencia temprana de los riesgos cardíacos de su fármaco, y que la FDA conocía los peligros meses antes de informar al público". El artículo informa que "la FDA está investigando si GSK infringió la ley al no informar completamente a la agencia sobre los riesgos cardíacos de Avandia", según el subcomisionado de la FDA, el Dr. Joshua Sharfstein. GSK amenazó a académicos que informaron resultados adversos de investigación y recibió múltiples cartas de advertencia de la FDA por marketing engañoso y por no informar datos clínicos. [ 73 ] El fabricante del fármaco, GlaxoSmithKline, ha enfrentado una fuerte reacción negativa contra la compañía por la controversia del fármaco. [ 74 ] Las ventas del medicamento cayeron significativamente después de que la noticia salió a la luz por primera vez en 2007, pasando de 2.500 millones de dólares en 2006 a menos de 408 millones de dólares en 2009 en los EE. UU. [ 75 ]

En respuesta al aumento del riesgo de ataques cardíacos, el gobierno indio ordenó a GSK que suspendiera su estudio de investigación, llamado TIDE, en 2010. [ 76 ] [ 77 ] La FDA también detuvo el estudio TIDE en los Estados Unidos. [ 78 ]

Tres grupos de médicos, la Endocrine Society , la American Diabetes Association y la American Association of Clinical Endocrinologists , instaron a los pacientes a continuar tomando el medicamento, ya que sería mucho peor interrumpir todo el tratamiento, a pesar de cualquier riesgo asociado, pero que los pacientes podían consultar a sus médicos y comenzar a cambiar a un medicamento diferente si ellos o sus médicos tenían alguna preocupación. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] La American Heart Association dijo en un comunicado en junio de 2010: "...los informes merecen una seria consideración, y los pacientes con diabetes de 65 años o más que estén siendo tratados con rosiglitazona deben discutir los hallazgos con su médico prescriptor...". "Para los pacientes con diabetes, las consecuencias más graves son las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares, y el riesgo de padecerlos aumenta significativamente cuando hay diabetes. Como en la mayoría de las situaciones, los pacientes no deben cambiar ni suspender los medicamentos sin consultar a su proveedor de atención médica." [ 82 ] [ 83 ]

Investigación

Se creía que la rosiglitazona podría beneficiar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer que no expresan el alelo ApoE4 , [ 84 ] pero el ensayo de fase III diseñado para probar esto demostró que la rosiglitazona era ineficaz en todos los pacientes, incluidos los pacientes ApoE4 negativos. [ 85 ]

La rosiglitazona también puede tratar la colitis ulcerosa leve a moderada , debido a sus propiedades antiinflamatorias como ligando de PPAR. [ 86 ]

Se ha investigado la rosiglitazona como un agente que puede acelerar la redistribución de la grasa corporal hacia una forma más femenina en mujeres trans que han tenido poca redistribución de grasa con la terapia de reemplazo hormonal , debido a los efectos de las tiozolidinedionas sobre el metabolismo de la grasa corporal. [ 87 ]

Síntesis

Síntesis de rosiglitazona: [ 88 ] [ 89 ] Patente estadounidense 5,646,169

Referencias

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