Axeloprán

Axeloprán ( DCI , USAN ) (nombre en clave de desarrollo TD-1211 ) es un fármaco en desarrollo por Theravance Biopharma y licenciado a Glycyx para todas las indicaciones. Actúa como antagonista periférico del receptor μ-opioide y también actúa sobre los receptores κ- y δ-opioides , con una afinidad similar por los receptores μ- y κ-opioides y una afinidad aproximadamente un orden de magnitud menor por el receptor δ-opioide. Datos recientes sugieren que los antagonistas μ-opioides tienen un efecto directo sobre la supervivencia global en pacientes con cáncer avanzado. ^{[ 1 ]}

Se ha demostrado que un agonista de los receptores μ-opioides (p. ej., morfina) tiene múltiples efectos protumorales in vivo e in vitro, los cuales pueden bloquearse con antagonistas de los receptores μ-opioides, incluyendo la promoción de la angiogénesis , ^{[ 2 ] [ 3 ]} la aceleración de la proliferación de células tumorales, ^{[ 4 ] [ 5 ]} y la modificación de la respuesta a los quimioterápicos . Una extensa bibliografía ha demostrado los diversos y profundos efectos inmunosupresores de la activación de los receptores μ-opioides in vivo e in vitro. ^{[ 6 ]}

Datos recientes sobre axeloprán en tres modelos preclínicos diferentes de cáncer muestran que un antagonista de los receptores μ-opioides aísla efectos distintos del sistema opioide endógeno sobre el crecimiento tumoral y funciona en combinación con inhibidores de puntos de control . El estudio de axeloprán en melanoma en un modelo embrionario de pez cebra con un sistema inmunitario inmaduro y sin microbioma probó los efectos directos de axeloprán sobre el crecimiento tumoral y la metástasis . El estudio de cáncer de mama en huevos de gallina con un sistema inmunitario funcional y sin microbioma probó el efecto directo de axeloprán sobre el peso del tumor, la infiltración inmunitaria tumoral, la metástasis y la angiogénesis. El estudio de axeloprán en cáncer colorrectal singénico MC-38 en ratones en combinación con un anticuerpo murino anti-PD-1 probó el efecto de un bloqueo de los receptores μ-opioides sobre el volumen tumoral y la supervivencia en un modelo in vivo completo con un sistema inmunitario completamente funcional y una función intestinal y un microbioma entérico maduros.

Los tres estudios preclínicos demostraron un impacto significativo de axeloprán en sus respectivos parámetros de evaluación, lo que sugiere que el bloqueo de los receptores μ-opioides es útil en diferentes tipos de tumores y posee múltiples mecanismos de acción, incluyendo la supresión directa de la proliferación de células tumorales, la angiogénesis y la metástasis, así como la vigilancia inmunitaria. Además, axeloprán y el anticuerpo murino anti-PD-1 mostraron un efecto sinérgico al ralentizar el crecimiento tumoral y aumentar la supervivencia en el modelo de ratón singénico.

Axelopran tiene una potente actividad antagonista del receptor μ-opioide en el tracto gastrointestinal in vivo , y por lo tanto produce una inhibición dosis-dependiente del retraso en el vaciamiento gástrico inducido por opioides en ratones y ratas tras la administración subcutánea u oral . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

• Bevenopran
• Eluxadolina
• Metilnaltrexona
• Naldemedina