Naldemedina

La naldemedina , vendida bajo la marca Symproic en EE. UU. y Rizmoic en la Unión Europea, es un medicamento que se utiliza para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en adultos que han recibido previamente un laxante en la Unión Europea, o para tratar el estreñimiento inducido por opioides en adultos con dolor crónico no oncológico en EE. UU. Es un antagonista del receptor μ-opioide de acción periférica y fue desarrollado por Shionogi . ^{[ 3 ]} Los estudios clínicos han demostrado que posee una eficacia estadísticamente significativa para estas indicaciones y que, en general, es bien tolerada, con efectos secundarios gastrointestinales predominantemente leves a moderados. ^{[ 4 ]} Solo se han observado efectos indicativos de abstinencia central de opioides o impacto en los efectos analgésicos o mióticos de los opioides administrados concomitantemente en un pequeño número de pacientes. ^{[ 1 ]}

En Estados Unidos, la naldemedina está aprobada para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en adultos con dolor crónico no oncológico, incluidos aquellos que tienen dolor crónico relacionado con un cáncer previo o su tratamiento y que no necesitan un aumento frecuente de la dosis de opioides. ^{[ 1 ]}

En la Unión Europea, la naldemedina también está aprobada para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en adultos, pero como terapia de segunda línea después del tratamiento con un laxante . ^{[ 5 ]}

El fármaco está contraindicado en pacientes con obstrucción o perforación gastrointestinal , o en aquellos con riesgo de padecer estos problemas. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

Los efectos secundarios observados en los estudios fueron dolor abdominal (8-11% de los pacientes en comparación con 2-5% con placebo , según el estudio), diarrea (7% frente a 2-3%), náuseas (4-6% frente a 2-5%), vómitos (3% frente a 2%), gastroenteritis (2-3% frente a 1%) y síndrome de abstinencia de opioides (1,5-3,2% frente a 0,5-1,5%). Este último fue grave pero manejable en un paciente, y en los demás casos fue de leve a moderado. Las reacciones de hipersensibilidad fueron raras; se presentaron en dos pacientes. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

Las dosis únicas de hasta 500 veces la dosis recomendada, así como las dosis múltiples de hasta 150 veces la dosis recomendada durante diez días, provocaron un aumento de los efectos secundarios mencionados. Estos efectos secundarios fueron de leves a moderados. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

Dado que la naldemedina se metaboliza principalmente por la enzima hepática CYP3A4 , los inhibidores de esta enzima pueden aumentar sus concentraciones en el organismo y, por lo tanto, su potencial de efectos secundarios. Algunos ejemplos son el itraconazol (que aumentó la exposición a la naldemedina 2,9 veces en un estudio), el ketoconazol , la claritromicina y el zumo de pomelo . Por el contrario, los inductores de la CYP3A4, como la rifampicina y la hierba de San Juan , disminuyen las concentraciones de naldemedina; con la rifampicina, la reducción fue del 83 % en un estudio. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

Los inhibidores potentes de la bomba P-glicoproteína, como la ciclosporina , pueden aumentar las concentraciones de naldemedina en el plasma sanguíneo . ^{[ 1 ] [ 5 ]}

La naldemedina se utiliza en forma de tosilato , un polvo de color blanco a marrón claro. No es higroscópico y tiene una alta solubilidad en agua a un pH fisiológico . ^{[ 7 ]}

La aprobación de la naldemedina provino de los resultados del programa COMPOSE, un programa de estudios clínicos de fase tres realizado en adultos de 18 a 80 años de edad con dolor crónico no oncológico y estreñimiento inducido por opioides. COMPOSE-I y COMPOSE-II fueron ensayos controlados aleatorizados doble ciego de 12 semanas que compararon el uso de naldemedina con placebo en la población de pacientes. COMPOSE-I comenzó en agosto de 2013 hasta enero de 2015 en 68 clínicas ambulatorias de siete países. COMPOSE-II comenzó en noviembre de 2013 hasta junio de 2015 y se llevó a cabo en 69 clínicas ambulatorias de seis países. En ambos ensayos, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir naldemedina 0,2  mg o placebo una vez al día durante 12 semanas. Un respondedor tenía al menos tres deposiciones espontáneas por semana con un aumento de una deposición espontánea durante nueve de las 12 semanas, incluidas tres de las últimas cuatro semanas del estudio. En COMPOSE-I y COMPOSE-II, la proporción de respondedores fue significativamente mayor en el grupo de naldemedina que en el grupo placebo. Los eventos adversos fueron similares en ambos ensayos; sin embargo, los pacientes del grupo de naldemedina presentaron tasas ligeramente más altas de eventos adversos. ^{[ 16 ]}

COMPOSE-III fue un ensayo clínico de 52 semanas que examinó la seguridad a largo plazo de la naldemedina en pacientes con dolor crónico no oncológico. Los resultados de este ensayo mostraron significación estadística en el aumento de las deposiciones semanales y la ausencia de síntomas de abstinencia de opioides. El estudio también concluyó que los efectos adversos fueron más similares entre los dos grupos. ^{[ 17 ]}