Hispanopedia Wiki
En química orgánica , las aziridinas (también llamadas a veces etileniminas ) son compuestos orgánicos que contienen el grupo funcional aziridina ( estructura química (R−) 4 C 2 N−R ), un heterociclo de tres miembros con un puente amino ( >NR ) y dos puentes metileno ( >CR 2 ). [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] El compuesto principal es la aziridina (o etilenimina), con fórmula molecular C 2 H 4 NH . Varios fármacos presentan anillos de aziridina, incluidos el zoldonrasib , el tiotepa , la mitomicina C , la porfiromicina y la azinomicina B (carzinofilina). [ 5 ]
Estructura
Los ángulos de enlace en la aziridina son aproximadamente 60°, considerablemente menores que el ángulo de enlace normal de los hidrocarburos de 109,5°, lo que produce una tensión angular como en las moléculas comparables de ciclopropano y óxido de etileno . Un modelo de enlace tipo banana explica el enlace en estos compuestos. La aziridina es menos básica que las aminas alifáticas acíclicas , con un pKa de 7,9 para el ácido conjugado , debido al mayor carácter s del par de electrones libres del nitrógeno . La tensión angular en la aziridina también aumenta la barrera a la inversión del nitrógeno . Esta altura de barrera permite el aislamiento de invertómeros separados , por ejemplo, los invertómeros cis y trans de la N -cloro-2-metilaziridina.
Síntesis
Se han desarrollado varias rutas para sintetizar aziridinas ( aziridinación ).
Además de las diversas clases enumeradas a continuación, la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky también produce aziridinas a partir de una imina . [ 6 ]
ciclización vecinal
Haloaminas, aminoalcoholes y azidoalcoholes
El grupo funcional amina en las haloaminas vecinales desplaza espontáneamente al haluro adyacente para generar una aziridina. La reacción es una sustitución nucleofílica intramolecular , similar a la ciclación inducida por bases de halohidrinas a epóxidos. Con agentes activadores apropiados, la ciclación vecinal es igualmente posible con aminoalcoholes, que a su vez se producen eficientemente a partir de la apertura de epóxidos con aminas . [ 7 ]
La aziridina original se produce industrialmente a partir de aminoetanol mediante dos rutas relacionadas. El proceso Nippon Shokubai requiere un catalizador de óxido y altas temperaturas para efectuar la deshidratación. En la síntesis de Wenker , el aminoetanol se convierte en el éster sulfato , que sufre una eliminación de sulfato inducida por base. [ 8 ]
En el laboratorio, los aminoalcoholes pueden inducirse a ciclarse con la reacción de Mitsunobu , [ 7 ] pero las condiciones de Mitsunobu se aplican de manera más fructífera a los 2-azidoalcoholes. En una variante de la reacción de aza-Wittig , las trialquilfosfinas como la trimetilfosfina o la tributilfosfina reducen los azidoalcoholes a una α - alcohol fosfina imida , que luego cicla a una aziridina. [ 9 ] [ 10 ]
En la síntesis de aziridina de Blum-Ittah , el azidoalcohol inicial se forma cuando la azida de sodio abre un epóxido : [ 11 ]
Reacciones al estilo de Darzens
La síntesis de aziridinas de De Kimpe permite la generación de aziridinas mediante la reacción de una α-cloroimina con un nucleófilo, como un hidruro , un cianuro o un reactivo de Grignard . [ 12 ] [ 13 ]
La síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell implica la reacción de ciertas oximas con reactivos de Grignard , lo que produce aziridinas: [ 14 ]
Adición de nitreno y contracción de triazolina
La adición de nitrenos a alquenos es un método bien establecido para la síntesis de aziridinas, y se produce con una amplia variedad de precursores nitrenoides .
Los nitrenos (como nitrenoides de iminoyodinano ) se pueden preparar in situ cuando el diacetato de yodobenceno oxida varias amidas , o a partir de la desprotonación de un aminoéster : [ 15 ]
Los carboxilatos de rodio(II) catalizan la formación de nitreno a partir de O -(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (DPH), que luego azirida un alqueno (olefina) mono-, di-, tri- o tetrasustituido: [ 16 ]
- alqueno + DPHaziridina
![{\displaystyle {{}\mathrel {\xrightarrow {\mathrm {Rh} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{2}}(\mathrm {CO} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{2}}\mathrm {R} ){\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{4}}} } {}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/884ea60d20afb07f3a01767994bf73352d604deb)
Como alternativa, la fotólisis o la termólisis de azidas orgánicas son buenas maneras de generar nitrenos. En las mismas condiciones también se contraen las triazolinas , expulsando nitrógeno y produciendo una aziridina.
Reacciones
Apertura de anillo nucleofílica
Las aziridinas son sustratos reactivos en reacciones de apertura de anillo con muchos nucleófilos debido a la tensión anular que generan . La alcohólisis y la aminólisis son básicamente las reacciones inversas de las ciclaciones. Los nucleófilos de carbono, como los reactivos de organolitio y los organocupratos, también son efectivos. [ 17 ] [ 18 ]
Una aplicación de la reacción de apertura de anillo en la síntesis asimétrica es la de la trimetilsililazida TMSN.3 con un ligando asimétrico [ 19 ] enel esquema 2 [ 20 ] en unasíntesis orgánicadeoseltamivir:
Síntesis de Tamiflu mediante una apertura de anillo asimétrica catalítica de meso-aziridinas con TMSN3
Formación de dipolos 1,3
Ciertas azirinas N-sustituidas con grupos electroatractores en ambos carbonos forman iluros de azometino en una reacción de apertura de anillo electrocíclica térmica o fotoquímica . [ 21 ] [ 22 ] Estos iluros pueden ser atrapados con un dipolarófilo adecuado en una cicloadición 1,3-dipolar . [ 23 ]
Cuando el sustituyente N es un grupo atractor de electrones como un grupo tosil , el enlace carbono-nitrógeno se rompe, formando otro zwitterión TsN −–CH2 –CH + 2 –R [ 24 ]
Este tipo de reacción requiere un catalizador ácido de Lewis como el trifluoruro de boro . De esta forma, la 2-fenil- N -tosilaziridina reacciona con alquinos, nitrilos , cetonas y alquenos . Ciertos dipolos 1,4 se forman a partir de azetidinas .
Otro
ácidos de Lewis, como B( C6 F5 )3 , puede inducir la descomposición del anillo en uncarbocatiónyun azanido, que luego atacaninsaturadasentándem. [ 25 ] La oxidación alN-óxidoinducenitroso, dejando unolefina. [ 26 ]
Seguridad
Como electrófilos , las aziridinas son susceptibles al ataque y la apertura del anillo por nucleófilos endógenos como las bases nitrogenadas en los pares de bases del ADN, lo que resulta en una mutagenicidad potencial. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica los compuestos de aziridina como posiblemente carcinógenos para los humanos ( Grupo 2B de la IARC ). [ 30 ] Al realizar la evaluación general, el Grupo de Trabajo de la IARC tuvo en cuenta que la aziridina es un agente alquilante de acción directa , mutagénico en una amplia gama de sistemas de prueba y que forma aductos de ADN promutagénicos. Las características responsables de su mutagenicidad son relevantes para sus propiedades medicinales beneficiosas. [ 5 ]
Véase también
- Etilenimina binaria , una forma dimérica de aziridina.
Referencias
- ↑ Tomasz, Maria (septiembre de 1995). "Mitomicina C: pequeña, rápida y letal (pero muy selectiva)" . Química y Biología . 2 (9): 575– 579. doi : 10.1016/1074-5521(95)90120-5 . PMID 9383461 .
- ↑ Gilchrist, TL (1987). Química heterocíclica . Longman Scientific & Technical. ISBN 978-0-582-01421-3.
- ↑ Epóxidos y aziridinas – Una breve revisión Albert Padwa y S. Shaun Murphree Arkivoc (JC-1522R) pp. 6–33 Artículo en línea
- ↑ Sweeney, JB (2002). "Aziridinas: ¿las primas feas de los epóxidos?". Chem. Soc. Rev. 31 ( 5): 247– 258. doi : 10.1039/B006015L . PMID 12357722 .
- 1 2 Ismail, Fyaz MD; Levitsky, Dmitri O.; Dembitsky, Valery M. (2009). "Alcaloides de aziridina como potenciales agentes terapéuticos". European Journal of Medicinal Chemistry . 44 (9): 3373– 3387. doi : 10.1016/j.ejmech.2009.05.013 . PMID 19540628 .
- ↑ Li, Jack Jie (2005). Reacciones con nombre en química heterocíclica . Hoboken, Nueva Jersey: John Wiley & Sons, Inc. pp. 9–10 . ISBN 9780471704140.
- 1 2 B. Pulipaka; Stephen C. Bergmeier (2008). "Síntesis de hexahidro-1 H -benzo[ c ]cromen-1-aminas mediante la reacción de apertura de anillo intramolecular de aziridinas por π-nucleófilos". Synthesis . 2008 (9): 1420– 30. doi : 10.1055/s-2008-1072561 .
- ↑ Steuerle, Ulrich; Feuerhake, Robert (2006). "Aziridinas". Enciclopedia de química industrial de Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi : 10.1002/14356007.a03_239.pub2 . ISBN 3527306730.
- ↑ Ittah, Ytzhak; Sasson, Yoel; Shahak, Israel; Tsaroom, Shalom; Blum, Jochanan (1 de octubre de 1978). "Una nueva síntesis de aziridina a partir de 2-azidoalcoholes y fosfinas terciarias. Preparación de 9,10-imina de fenantreno". The Journal of Organic Chemistry . 43 (22): 4271– 4273. doi : 10.1021/jo00416a003 .
- ↑ Breuning, Alexander; Vicik, Radim; Schirmeister, Tanja (31 de octubre de 2003). "Una síntesis mejorada de aziridina-2,3-dicarboxilatos a través de alcoholes azido: estudios de epimerización". Tetrahedron: Asymmetry . 14 (21): 3301– 3312. doi : 10.1016/j.tetasy.2003.09.015 .
- ↑ Ryan Hili; Andrei K. Yudin (2006). "Aldehídos amino no protegidos fácilmente disponibles". J. Am. Chem. Soc . 128 (46): 14772–3 . Bibcode : 2006JAChS.12814772H . doi : 10.1021/ja065898s . PMID 17105264 .
- ↑ De Kimpe, Norbert; Moens, Luc (6 de febrero de 1990). "Síntesis de aziridinas 1,2,3-trisustituidas y 1,2,2,3-tetrasustituidas a partir de α-clorocetiminas". Tetrahedron . 46 (8): 2965– 2974. doi : 10.1016/S0040-4020(01)88388-5 .
- ↑ "Síntesis asimétrica de aziridinas por reducción de α-cloroiminas de N-terc-butanosulfinilo". The Journal of Organic Chemistry . 72 (9): 3211–3217 . 31 de marzo de 2007. doi : 10.1021/jo0624795 . PMID 17397222 .
- ↑ "Reacción de Hoch-Campbell". Reacciones y reactivos orgánicos con nombre completo . 2010. págs. 1434–1437 . doi : 10.1002/9780470638859.conrr320 . ISBN 9780470638859.
- ↑ M. Antonietta Loreto; Lucio Pellacani; Paolo A. Tardella; Elena Toniato (1984). "Reacciones de adición de etoxicarbonilnitreno e ion etoxicarbonilnitrenio a éteres alílicos". Tetrahedron Letters . 25 (38): 4271–4 . doi : 10.1016/S0040-4039(01)81414-3 .
- ↑ Jat, Jawahar L.; Paudyal, Mahesh P.; Gao, Hongyin; Xu, Qing-Long; Yousufuddin, Muhammed; Devarajan, Deepa; Ess, Daniel H.; Kürti, László; Falck, John R. (2014-01-03). "Síntesis estereoselectiva directa de aziridinas NH y N-Me no protegidas a partir de olefinas" . Science . 343 (6166): 61– 65. Bibcode : 2014Sci...343...61J . doi : 10.1126/science.1245727 . ISSN 0036-8075 . PMC 4175444. PMID 24385626 .
- ↑ Hu, X. Eric (2004). "Apertura nucleofílica del anillo de aziridinas". Tetrahedron . 60 (12): 2701– 2743. doi : 10.1016/j.tet.2004.01.042 .
- ↑ McCoull, William; Davis, Franklin A. (2000). "Aplicaciones sintéticas recientes de aziridinas quirales". Synthesis . 2000 (10): 1347– 1365. doi : 10.1055/s-2000-7097 . S2CID 97141326 .
- ↑ Yuhei Fukuta; Tsuyoshi Mita; Nobuhisa Fukuda; Motomu Kanai; Masakatsu Shibasaki (2006). "Síntesis de novo de Tamiflu mediante una apertura de anillo catalítica asimétrica de mesoaziridinas con TMSN3". J. Am. Química. Soc. 128 (19): 6312– 3. Bibcode : 2006JAChS.128.6312F . doi : 10.1021/ja061696k . PMID 16683784 .
- ↑ El catalizador se basa en itrio con tres sustituyentes isopropiloxi y el ligando un óxido de fosfina (Ph = fenilo ), con un exceso enantiomérico (ee)
- ↑ Harold W. Heine; Richard Peavy (1965). "Aziridinas XI. Reacción de 1,2,3-trifenilaziridina con dicarboxilato de dietilacetileno y anhídrido maleico" . Tetrahedron Letters . 6 (35): 3123– 6. doi : 10.1016/S0040-4039(01)89232-7 .
- ↑ Albert Padwa; Lewis Hamilton (1965). "Reacciones de aziridinas con dimetilacetileno dicarboxilato". Tetrahedron Letters . 6 (48): 4363– 7. doi : 10.1016/S0040-4039(00)71101-4 .
- ↑ Philippe Dauban; Guillaume Malik (2009). "Un dipolo 1,3 enmascarado revelado a partir de aziridinas". Angew. Chem. Int. Ed. 48 (48): 9026– 9. doi : 10.1002/anie.200904941 . PMID 19882612 .
- ↑ Ioana Ungureanua; Cristian Bologab; Saïd Chayera; André Mann (16 de julio de 1999). "Fenilaziridina como un 1,3-dipolo. Aplicación a la síntesis de pirrolidinas funcionalizadas". Tetrahedron Letters . 40 (29): 5315– 8. doi : 10.1016/S0040-4039(99)01002-3 .
- ^ Aravinda B. Pulipaka; Stephen C. Bergmeier (2008). "Una síntesis de 6-azabiciclo [3.2.1] octanos. El papel de la sustitución N". J. Org. Química. 73 (4): 1462– 7. doi : 10.1021/jo702444c . PMID 18211092 .
- ↑ Hata, Yoshiteru; Watanabe, Masamichi (enero de 1994). "Metabolismo de las aziridinas y el mecanismo de su citotoxicidad" . Drug Metabolism Reviews . 26 (3): 575– 604. doi : 10.3109/03602539408998318 . ISSN 0360-2532 . PMID 7924904 .
- ^ Kanerva L, Keskinen H, Autio P, Estlander T, Tuppurainen M, Jolanki R (mayo de 1995). "Sensibilización respiratoria y cutánea ocupacional provocada por endurecedor de aziridina polifuncional". Clin Exp Alergia . 25 (5): 432– 9. doi : 10.1111/j.1365-2222.1995.tb01074.x . PMID 7553246 . S2CID 28101810 .
- ^ Sartorelli P, Pistolesi P, Cioni F, Napoli R, Sisinni AG, Bellussi L, Passali GC, Cherubini Di Simplicio E, Flori L (2003). "Enfermedad alérgica cutánea y respiratoria provocada por aziridina polifuncional". Med Lava . 94 (3): 285– 95. PMID 12918320 .
- ↑ Mapp CE (2001). " Agentes, antiguos y nuevos, que causan asma ocupacional" . Occup. Environ. Med . 58 (5): 354– 60. doi : 10.1136/oem.58.5.354 . PMC 1740131. PMID 11303086 .
- ↑ Algunas aziridinas, mostazas N, S y O y selenio (PDF) . Monografías de la IARC sobre la evaluación de los riesgos carcinogénicos para los seres humanos. Vol. 9. 1975. ISBN 978-92-832-1209-6Archivado del original (PDF) el 14 de noviembre de 2009. Consultado el 24 de noviembre de 2019 .
- Aziridinas
- Grupos funcionales
- Carcinógenos del grupo 2B de la IARC