Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Tiotepa

"}]]}"> El tiotepa (N,N',N '' (-trietilenotiofosforamida, INN [ 7 ] ), vendido bajo la marca Tepadina , entre otras, es un medicamento anticancerígeno . [ 4 ] [ 6 ] [ 8 ] El tio...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El tiotepa (N,N',N '' (-trietilenotiofosforamida, INN [ 7 ] ), vendido bajo la marca Tepadina , entre otras, es un medicamento anticancerígeno . [ 4 ] [ 6 ] [ 8 ]

El tiotepa es un compuesto organofosforado con la fórmula (C 2 H 4 N) 3 PS. [ 9 ]

Historia

La tiotepa y su síntesis fueron patentadas en 1952 por la empresa estadounidense Cyanamid . Se creó para su uso en la industria textil y en el proceso de producción de plásticos . Sin embargo, la tiotepa entró en ensayos clínicos en humanos en 1953 y se descubrió que era eficaz contra la leucemia mieloide aguda , la leucemia mielógena crónica y el linfoma de Hodgkin . El primer ensayo clínico observó un "margen de seguridad razonable" entre la dosis aparente y la supresión no deseada de la médula ósea [ 10 ].

En enero de 2007, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) designó a la tiotepa como medicamento huérfano . En abril de 2007, la FDA de Estados Unidos designó a la tiotepa como tratamiento de acondicionamiento para su uso previo al trasplante de células madre hematopoyéticas . [ 11 ]

En junio de 2024, la FDA aprobó una formulación líquida lista para diluir de tiotepa para el tratamiento del cáncer de mama y de ovario . [ 12 ]

Estructura

El tiotepa consta de tres anillos de aziridina (también conocidos como etileniminas ), que son compuestos cíclicos que contienen dos átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, todos unidos a un grupo sulfuro de fosfina . El sulfuro de fosfina actúa como un grupo activador, activando los grupos aziridina. [ 9 ]

Reactividad

La tiotepa es un compuesto reactivo que, en condiciones ácidas , neutras o alcalinas , sufre solvólisis , lo que puede dar lugar a reacciones secundarias como la polimerización y la dimerización en piperazinas . Durante la degradación ácida, la tiotepa reacciona con iones cloruro para producir derivados monocloro, dicloro y tricloro. Las condiciones ácidas también dan lugar a la formación de tepa (N, N ′ ,N ″ -trietilenofosforamida), el primer metabolito identificado y más reactivo de la tiotepa. [ 9 ]

En medios alcalinos, la tiotepa sufre degradación, aunque no se identificaron subproductos detectables. Al igual que otros compuestos que contienen aziridina, las reacciones de sustitución de hidroxilo pueden liberar aziridina. Esta vía de degradación también se ha descrito para la tepa. La estabilidad de la tiotepa en muestras biológicas depende del pH . En plasma , se forma el derivado monoclorado de la tiotepa, mientras que en orina se han encontrado derivados tanto monoclorados como diclorados. La tiotepa es más estable entre pH 7 y 11. En plasma, en condiciones fisiológicas , el compuesto tiene una vida media de cinco días, mientras que en orina a 37  °C, la vida media es de 16 minutos a pH 4 y de 21 horas a pH 6. [ 9 ]

Síntesis

En la literatura se han descrito dos síntesis distintas de tiotepa. El método más común consiste en la adición de un exceso de aziridina al cloruro de tiofosforilo en presencia de una base como la trietilamina (TEA) (u otro equivalente molar de aziridina) y un disolvente adecuado (p. ej., éter o benceno ). La primera molécula de aziridina reacciona con el cloruro de tiofosforilo para producir dicloridofosforotionato, que es suficientemente reactivo debido al escaso solapamiento del par de electrones no enlazantes del nitrógeno con el enlace P=S, lo que le permite reaccionar con otras dos moléculas de aziridina [ 13 ].

Síntesis de tiotepa a través de cloruro de tiofosforilo y aziridina
Síntesis de tiotepa a través de cloruro de tiofosforilo y aziridina

También se ha sintetizado tiotepa a partir de tricloruro de fósforo y seis equivalentes molares de aziridina. La triamida trivalente formada reacciona con octasulfuro ( S8 ) en benceno . [ 13 ]

Usos médicos

La tiotepa se utiliza en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para tratar el cáncer . Puede administrarse con o sin irradiación corporal total (ICT) para preparar el cuerpo para el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) alogénico o autólogo, que reemplaza las células hematopoyéticas dañadas con células del donante. Este tratamiento se utiliza tanto en adultos como en niños para cánceres de la sangre como el linfoma de Hodgkin y la leucemia . La tiotepa también se utiliza con quimioterapia de alta dosis y soporte de TCPH para tratar ciertos tumores sólidos en adultos y niños. [ 14 ] [ 8 ]

El tiotepa se utiliza en cuidados paliativos para varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama , el cáncer de ovario , el cáncer papilar de tiroides y el cáncer de vejiga . También se utiliza para controlar los derrames intracavitarios causados ​​por depósitos neoplásicos serosos , que se refieren a la acumulación de líquido resultante de la propagación del cáncer al revestimiento de las cavidades corporales. [ 8 ]

En Japón , se utiliza un régimen ampliamente empleado que consiste en altas dosis de tiotepa y melfalán , seguido de rescate de células madre de sangre periférica autólogas, para tratar el neuroblastoma de alto riesgo . [ 15 ]

Administración

La tiotepa se administra principalmente por vía intravenosa e intravesical . La dosis administrada, según el tipo de cáncer, varía entre 3  mg/kg/día y 13  mg/kg/día. [ 6 ] La absorción de la tiotepa en el tracto gastrointestinal es poco fiable: la inestabilidad ácida impide su administración oral. La tiotepa también se utiliza en el tratamiento del cáncer de vejiga, donde se emplea como quimioterapia intravesical. Con frecuencia, se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos como el busulfán y el carboplatino . [ 16 ]

Resultados clínicos

En los ensayos clínicos se comparan los resultados de diferentes tipos de tratamiento para determinar si un compuesto o régimen es beneficioso para el paciente. La elección del tratamiento en la terapia de acondicionamiento puede tener un profundo impacto en la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG), la incidencia de recaída (IR) y la mortalidad no relacionada con la recaída (MNR). Los estudios mencionados resumen los hallazgos clave que comparan diversos regímenes de acondicionamiento.

Estudios sobre regímenes de acondicionamiento para trasplante de células hematopoyéticas en linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC) han demostrado que las terapias basadas en tiotepa, tiotepa/busulfán/ ciclofosfamida (TBC) y tiotepa/ carmustina (TT-BCNU), mejoran la supervivencia libre de progresión del LPSNC en comparación con las terapias tradicionales carmustina/ etopósido / citarabina /melfalán (BEAM). La investigación también sugiere que, en BEAM, si se sustituye la carmustina por tiotepa, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global ni la incidencia relativa. Además, la capacidad de la tiotepa para atravesar la barrera hematoencefálica podría permitir optimizar el tratamiento para pacientes con afectación del sistema nervioso central y mayor riesgo de recaída en el SNC. [ 17 ] [ 18 ] Otro estudio comparó la irradiación corporal total (TBI) y tiotepa, busulfán y ciclofosfamida/ fludarabina (TTB) como régimen de acondicionamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. No se encontró diferencia estadística en la supervivencia global, pero el RI fue mayor en el régimen de TBI, mientras que la NRM fue menor con TTB, lo que sugiere que TBB podría ser una alternativa viable a TBI. [ 19 ]

Metabolismo

Biotransformación de tiotepa, (a) tiotepa, (b) tepa, (c) monoclorotepa, (d) conjugado de GSH de tioTEPA, (e) tiotepacysteinato, (f) tiotepa-mercapturato.

El metabolismo de la tiotepa tiene lugar principalmente en el hígado, siguiendo las vías metabólicas de fase 1 y fase 2. La fase 1 implica reacciones que modifican grupos químicos como la oxidación, la reducción y la hidrólisis, mientras que la fase 2 incluye la adición de grupos endógenos a compuestos extraños. [ 20 ]

El metabolismo de fase 1 de la tiotepa está mediado predominantemente por el sistema enzimático del citocromo P450 , principalmente por el CYP2B6 y, en menor medida, por el CYP3A4 . En esta fase, las reacciones de oxidación y desulfuración convierten la tiotepa en su metabolito más activo, la tepa. [ 9 ] [ 21 ] La tepa presenta una vida media plasmática más prolongada (de 3 a 24 horas) que la tiotepa (de 1 a 3 horas) y contribuye a la actividad farmacológica general del fármaco. [ 22 ]

En la fase 2, el tiotepa se detoxifica mediante la conjugación con glutatión por la glutatión S-transferasa . [ 9 ] [ 23 ] A esto le sigue la eliminación de las fracciones de glutamilo y glicina , y concluye con la N-acetilación del conjugado de cisteína por la N-acetilasa para formar tiotepa-mercapturato. Este derivado es más soluble en agua, lo que facilita su excreción urinaria. [ 23 ] El tepa no se conjuga con glutatión, sino que reacciona posteriormente en la orina y el plasma para formar monoclorotepa. La conversión a una fracción β-cloroetilo depende del pH y de la concentración de cloruro. La formación de monocloruro de tepa ocurre principalmente en la orina. [ 24 ]

Las enzimas responsables de metabolizar compuestos pueden mostrar una eficiencia variable en diferentes individuos o poblaciones; esto se denomina polimorfismo . En un estudio sobre el metabolismo del tiotepa realizado por Ekhart et al., se encontró que la glutatión S-transferasa presenta polimorfismo. Esta variación provocó que algunos pacientes presentaran una conjugación de glutatión más lenta y, en consecuencia, un aumento del 45 % en la exposición combinada a tiotepa y tepa . [ 25 ]

Se ha informado que el volumen de distribución oscila entre 40,8 L/ m² y 75,0 L/m² . [ 6 ] Este alto valor se debe al carácter altamente lipofílico de la tiotepa y, por lo tanto, puede atravesar fácilmente las membranas celulares y distribuirse en los tejidos grasos. Además, la tiotepa puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y penetrar rápidamente en el sistema nervioso central. [ 26 ] [ 27 ] En el plasma, entre el 70 y el 90 % del compuesto permanece sin unirse a proteínas, mientras que el 10-30 % restante se une principalmente a la gammaglobulina , con una unión mínima a la albúmina . [ 14 ] La gammaglobulina funciona principalmente como anticuerpos para el sistema inmunitario, [ 28 ] mientras que la albúmina actúa como proteína de transporte. [ 29 ]

Todos los metabolitos se excretan en la orina, que es casi completa en 6 a 8 horas, con tepa y tiotepa-mercapturato cada uno representando aproximadamente el 11,1% de la excreción. En contraste, la excreción de monocloruro de tepa y tiotepa es significativamente menor, en solo 0,5% cada uno. [ 9 ] [ 14 ] El aclaramiento total de tiotepa varió de 11,4 a 23,2 L/h/m 2 . [ 14 ] La excreción total de tiotepa y sus metabolitos identificados representa del 54 al 100% de la actividad alquilante total , lo que sugiere la existencia de otros metabolitos alquilantes. Durante la conversión de conjugados de glutatión en conjugados de N-acetilcisteína, se forman intermediarios tales como glutatión, cisteinil glicina y conjugados de cisteína. Estos metabolitos no se detectan en la orina y, si se forman, probablemente se excretan en la bilis o se convierten rápidamente en tiotepa-mercapturato. [ 9 ] Además, debido a su alta lipofilicidad, el tiotepa se excreta en pequeñas cantidades por la piel a través del sudor. [ 30 ] [ 31 ]

Mecanismo molecular de acción

Mecanismo de alquilación por tiotepa. a): Alquilación del ADN a través de la posición N-7 de la guanina. b): Mecanismo general de formación de ADN monoalquilado y entrecruzado.

El tiotepa, así como su metabolito más reactivo, el tepa, actúan como agentes alquilantes a través de su anillo de aziridina. Debido a la naturaleza básica de la aziridina y al pH fisiológico, la aziridina se protona para formar el ion aziridinio , lo que da como resultado una fracción electrófila que es altamente susceptible a los nucleófilos . El ADN reacciona a través de la posición nucleófila N-7 de la guanina sobre el anillo de aziridina electrófilo, generando nucleobases alquiladas . El tiotepa contiene tres anillos de aziridina reactivos, lo que permite que una sola molécula alquile múltiples nucleobases. Por lo tanto, es un agente alquilante polifuncional. Esta propiedad también da lugar a su capacidad de entrecruzar cadenas de ADN. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Además de su mecanismo de acción, se sugiere que el tiotepa puede funcionar como un profármaco . Debido a su lipofilicidad moderada, primero penetra la membrana celular, seguida de hidrólisis para liberar el anillo de aziridina más hidrofílico. El anillo de aziridina puede alquilar nuevamente el ADN. [ 35 ] El metabolito altamente reactivo tepa puede considerarse un metabolito activo y alquila el ADN de manera similar a su fármaco original. En última instancia, la alquilación del ADN conduce al daño celular y puede provocar la muerte celular. El entrecruzamiento bloquea la separación de las hebras de ADN, inhibiendo la replicación y la proliferación de las células . [ 20 ] [ 36 ]

Toxicidad

La tiotepa se asocia con diversos efectos secundarios. La gravedad y el tipo de efectos secundarios pueden variar según la dosis, la duración del tratamiento y las características individuales de cada paciente.

Mielosupresión

Las células proliferantes, como las células tumorales, son más sensibles a los agentes alquilantes, lo que hace que estos fármacos sean útiles para la quimioterapia. [ 37 ] Sin embargo, al igual que otros fármacos de esta clase, la tiotepa no es selectiva, lo que a menudo resulta en su efecto secundario más importante: la mielosupresión , la disminución de la actividad de la médula ósea. A su vez, esto puede conducir a leucopenia , trombocitopenia , infección y anemia . Estos efectos secundarios suelen ser más graves entre los 15 y 20 días posteriores al tratamiento con dosis bajas. [ 38 ] La médula ósea tiene una alta tasa de recambio en la producción de células sanguíneas, que puede ser inhibida de forma análoga por los agentes alquilantes. Esta toxicidad es dosis-dependiente y puede anticiparse. [ 39 ] [ 40 ] Sin embargo, incluso una dosis baja puede conducir a situaciones potencialmente mortales. [ 41 ] Se han aplicado con éxito dosis más altas y, por lo tanto, más eficaces terapéuticamente, de tiotepa mediante el trasplante autólogo de médula ósea. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] En estas terapias de alta dosis, la dosis puede ser hasta cien veces mayor que la de la terapia convencional. A pesar del uso del trasplante de médula ósea, las complicaciones de la terapia pueden ser fatales. [ 21 ]

La monoalquilación del ADN provoca un apareamiento erróneo de las bases y, si no se repara, puede permanecer en la secuencia de ADN. El ADN mutado que no sufre muerte celular puede llegar a las células hijas y potencialmente causar trastornos genéticos como el cáncer. [ 20 ] Como resultado de la mutación celular en la médula ósea, se sabe que las quimioterapias con agentes alquilantes causan leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) . [ 45 ]

Efectos tóxicos adicionales

Además de su naturaleza mutagénica, la tiotepa puede ejercer toxicidad cutánea, como enrojecimiento e hiperpigmentación . Otros síntomas menos frecuentes son descamación de la piel y mucositis . Estos efectos pueden unificarse bajo el término de "eritema tóxico de la quimioterapia". Debido a la excreción de la tiotepa a través del sudor, la exposición cutánea es especialmente alta en regiones con alta densidad de glándulas sudoríparas . Es decir, los síntomas son más abundantes en los pliegues cutáneos, la ingle, las axilas y, en general, en la piel obstruida donde puede producirse acumulación de sudor. Los síntomas pueden minimizarse lavando la piel con agua y evitando el uso de jabón y cremas hidratantes, junto con la prevención de obstrucciones cutáneas, 36 horas después de la administración de tiotepa. [ 30 ] [ 31 ] La capacidad de la tiotepa para atravesar la barrera hematoencefálica puede provocar enfermedades relacionadas con la sustancia blanca del cerebro y síntomas neurotóxicos como déficits de memoria, mareos, visión borrosa y otros. [ 16 ] [ 46 ] Además, la neurotoxicidad y la mucositis son los principales factores limitantes de la dosis en el tratamiento con dosis altas (mientras que el principal factor limitante de la dosis, la mielosupresión, se remedia mediante el trasplante de médula ósea). Otros efectos adversos generales de la quimioterapia con tiotepa son infecciones, diarrea , náuseas , vómitos, edema y caída del cabello. [ 9 ] [ 14 ]

Los experimentos in vivo en animales mostraron toxicidades adicionales y potencialmente importantes. Se ha descubierto que la tiotepa afecta negativamente la fertilidad en ratones machos y hembras al interferir con la espermatogénesis y deteriorar la función ovárica , respectivamente. Se encontró que era teratogénica en ratones y ratas y fetoletal en conejos. Estos efectos se observaron a dosis inferiores a las utilizadas en humanos. [ 14 ] La LD 50 de la tiotepa por vía oral es de 38  mg/kg en ratones y 2,3  mg/kg en ratas. [ 47 ] Para la inyección intravenosa e intraarterial en ratas, los valores de LD 50 son 9,5  mg/kg y 8,8  mg/kg, respectivamente. [ 48 ]

Las mujeres y los hombres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Se debe realizar una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento. Los hombres no deben concebir un hijo durante el tratamiento ni durante el año posterior a su finalización. No existen datos sobre la administración de tiotepa durante el embarazo, pero dado que los experimentos con animales in vivo mostraron efectos teratogénicos, el uso de tiotepa durante el embarazo está contraindicado. Se desconoce si la tiotepa se excreta en la leche materna, pero debido a su alta lipofilicidad, no se puede descartar. Debido a sus propiedades farmacológicas y su potencial toxicidad en recién nacidos/lactantes, la lactancia materna está contraindicada durante el tratamiento con tiotepa. [ 49 ]

interacciones medicamentosas

La tiotepa puede tener diversas interacciones con otros medicamentos o terapias que pueden afectar la seguridad del paciente y la eficacia del tratamiento. El aprepitant , un fármaco que previene las náuseas y los vómitos que pueden ocurrir durante la quimioterapia, inhibe las enzimas CYP, lo que disminuye el metabolismo de la tiotepa a tepa. Su importancia es relativamente menor debido a que la inhibición en sí es pequeña y a la variabilidad en la eliminación de la tiotepa en diferentes individuos. [ 50 ] El medicamento anticonvulsivo fenitoína induce la enzima CYP3A4. Esto conduce a una mayor tasa de formación de tepa a partir de tiotepa, lo que influye significativamente en su eliminación y concentración. Mayores concentraciones locales de tepa, que es más reactiva, pueden inducir hepatotoxicidad . Además, los fármacos citotóxicos como la tiotepa pueden reducir la absorción de fenitoína, lo que aumenta el riesgo de convulsiones. Se recomienda evitar el uso simultáneo de ambos fármacos o disminuir las dosis de tiotepa. [ 49 ] [ 51 ]

Los agentes mielosupresores/mielotóxicos como el melfalán, el busulfán, el treosulfán y la ciclofosfamida, así como el uso concomitante de tiotepa, pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas hematológicas y toxicidad pulmonar , ya que comparten perfiles de toxicidad similares. Además, el uso de vacunas atenuadas vivas (incluida la de la fiebre amarilla) conlleva un riesgo de infección sistémica potencialmente mortal, riesgo que se incrementa aún más en pacientes inmunodeprimidos debido a su enfermedad subyacente. En general, la tiotepa es un potente inhibidor del CYP2B6, lo que puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de fármacos que son sustratos de esta enzima. Además, puede reducir los niveles de metabolitos potencialmente activos, como la 4-hidroxiciclofosfamida , derivados de la ciclofosfamida. Asimismo, la administración conjunta con inhibidores de las enzimas metabolizadoras de la tiotepa puede provocar un aumento de sus concentraciones plasmáticas. Finalmente, se ha informado de apnea prolongada tras la administración de tiotepa, lo que se atribuye a la inhibición de la pseudocolinesterasa por este fármaco. Por este motivo, se deben evitar inhibidores como la succinilcolina y el pancuronio durante la administración de tiotepa para prevenir la insuficiencia respiratoria . [ 14 ]

Referencias

  1. ↑ "Tepadina (Link Medical Products Pty Ltd T/A Link Pharmaceuticals)" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 28 de septiembre de 2022. Archivado del original el 18 de marzo de 2023. Consultado el 29 de abril de 2023 .
  2. ↑ "Terapias contra el cáncer" . Salud Canadá . 8 de mayo de 2018. Consultado el 13 de abril de 2024 .
  3. ↑ "Tiotepa 100 mg polvo para concentrado para solución para infusión" . (emc) . 27 de octubre de 2022. Consultado el 14 de agosto de 2024 .
  4. 1 2 "Tepadina- tiotepa inyección, polvo, para solución" . DailyMed . Archivado del original el 12 de agosto de 2021. Recuperado el 11 de agosto de 2021 .
  5. ↑ "Aspectos destacados de la información de prescripción" (PDF) . www.accessdata.fda.gov .
  6. 1 2 3 4 "Tepadina EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado del original el 6 de marzo de 2021. Recuperado el 30 de abril de 2021 .
  7. ↑ "Nombres Internacionales No Propietarios para Preparaciones Farmacéuticas. Nombres Internacionales No Propietarios Recomendados (CIN Rec.): Lista 4" (PDF) . Organización Mundial de la Salud. Marzo de 1962. pág. 111. Archivado del original (PDF) el 18 de mayo de 2016. Consultado el 27 de noviembre de 2016 . 
  8. 1 2 3 "URGENTE – ACTUALIZACIÓN SOBRE TIOTEPA" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 25 de noviembre de 2011. Archivado del original el 19 de septiembre de 2020. Consultado el 14 de marzo de 2025 .
  9. ^ Maanen MJ , Smeets CJ , Beijnen JH (agosto de 2000 ) . "Química, farmacología y farmacocinética de N,N',N"-trietilentiofosforamida (ThioTEPA)". Reseñas de tratamientos contra el cáncer . 26 (4): 257– 268. doi : 10.1053/ctrv.2000.0170 . PMID 10913381 . 
  10. ↑ Gallagher SM (2014). "Del campo de batalla a la vejiga: El desarrollo de tioTEPA" . World Journal of Clinical Urology . 3 (3): 195. doi : 10.5410/wjcu.v3.i3.195 .
  11. ↑ "EMA concede a Adienne los derechos de comercialización de Tepadina" . Drug Discovery & Development. 19 de marzo de 2010. Consultado el 25 de noviembre de 2011 .
  12. ↑ "Shorla Oncology anuncia la aprobación de la FDA para Tepylute, una nueva formulación para el tratamiento del cáncer de mama y ovario" (Comunicado de prensa). Shorla Oncology. 28 de junio de 2024 – vía Business Wire.
  13. 1 2 Timperley CM, Cooper N (2015). "Compuestos de tiofosforilo". Mejores métodos sintéticos . Elsevier. págs. 563–632 . doi : 10.1016/B978-0-08-098212-0.00005-4 . ISBN  978-0-08-098212-0.
  14. 1 2 3 4 5 6 7 "Tepadina EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 6 de mayo de 2010. Consultado el 14 de marzo de 2025 .
  15. ^ Yamazaki F, Yamasaki K, Kiyotani C, Hashii Y, Shioda Y, Hara J, et al. (junio de 2021). "Terapia mieloablativa con tiotepa-melfalán para el neuroblastoma de alto riesgo". Sangre y cáncer pediátricos . 68 (6) e28896. doi : 10.1002/pbc.28896 . PMID 33788375 .  
  16. 1 2 "Tiotepa para inyección USP" (PDF) . SteriMax Inc. 5 de abril de 2022.
  17. ↑ Scordo M, Wang TP, Ahn KW, Chen Y, Ahmed S, Awan FT, et al. (julio de 2021). "Resultados asociados con el acondicionamiento basado en tiotepa en pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central después del trasplante autólogo de células hematopoyéticas" . JAMA Oncology . 7 (7): 993– 1003. doi : 10.1001/jamaoncol.2021.1074 . PMC 8283558. PMID 33956047 .   
  18. ↑ Sellner L, Boumendil A, Finel H, Choquet S, de Rosa G, Falzetti F, et al. (febrero de 2016). "Terapia de alta dosis basada en tiotepa para el trasplante autólogo de células madre en linfoma: un estudio retrospectivo del EBMT". Bone Marrow Transplantation . 51 (2): 212– 218. doi : 10.1038/bmt.2015.273 . PMID 26569093 .  
  19. ↑ Mora E, Montoro J, Balaguer A, Rovira M, Cabrero M, Heras I, et al. (agosto de 2024). "Irradiación corporal total versus regímenes de acondicionamiento basados ​​en tiotepa/busulfán para trasplante alogénico de células madre mieloablativo en adultos con leucemia linfoblástica aguda". Bone Marrow Transplantation . 59 (8): 1137– 1145. doi : 10.1038/s41409-024-02298-z . PMID 38755458 .  
  20. 1 2 3 Timbrell JA (2009). Principios de toxicología bioquímica (4.ª ed.). Nueva York: Informa healthcare. ISBN  978-0-8493-7302-2.
  21. 1 2 Jacobson PA, Green K, Birnbaum A, Remmel RP (junio de 2002). "Las isoenzimas 3A4 y 2B6 del citocromo P450 participan en el metabolismo humano in vitro del tiotepa a TEPA". Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 49 (6): 461– 467. doi : 10.1007/s00280-002-0453-3 . PMID 12107550 . 
  22. ↑ Howard MD (2005), "Thiotepa" , Enciclopedia de Toxicología , Elsevier, págs. 175–177 , doi : 10.1016/b0-12-369400-0/00943-1 , ISBN  978-0-12-369400-3Consultado el 15 de marzo de 2025.
  23. 1 2 Mathias PI, B'hymer C (18 de mayo de 2016). "Ácidos mercaptúricos: avances recientes en su determinación por cromatografía líquida/espectrometría de masas y su uso en estudios de metabolismo de tóxicos y en estudios de exposición ocupacional y ambiental" . Biomarkers . 21 ( 4): 293– 315. doi : 10.3109/1354750X.2016.1141988 . PMC 4894522. PMID 26900903 .  
  24. ^ van Maanen MJ, Tijhof IM, Damen JM, Versluis C, van den Bosch JJ, Heck AJ, et al. (Septiembre de 1999). "Una búsqueda de nuevos metabolitos de N,N',N ' ' -trietilentiofosforamida". Investigación del cáncer . 59 (18): 4720– 4724. PMID 10493531 .  
  25. ↑ Ekhart C, Doodeman VD, Rodenhuis S, Smits PH, Beijnen JH, Huitema AD (enero de 2009). "Los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de fármacos (GST, CYP2B6 y CYP3A) afectan la farmacocinética de tiotepa y tepa" . British Journal of Clinical Pharmacology . 67 (1): 50– 60. doi : 10.1111 / j.1365-2125.2008.03321.x . PMC 2668084. PMID 19076156 .  
  26. ↑ Hara J, Matsumoto K, Maeda N, Takahara-Matsubara M, Sugimoto S, Goto H (febrero de 2023). "Tiotepa en dosis altas, junto con melfalán, seguido de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en pacientes con tumores sólidos pediátricos, incluidos tumores cerebrales" . Bone Marrow Transplantation . 58 (2): 123– 128. doi : 10.1038/s41409-022-01820-5 . PMC 9902273. PMID 36329150 .  
  27. ↑ "Monografía de tiotepa" (PDF) . Manual de medicamentos oncológicos de la Columbia Británica . Farmacia provincial oncológica de la Columbia Británica. 1 de diciembre de 2024.
  28. ↑ Furr M, Pontzer C, Gasper P (2008). "Subconjuntos de fenotipos de linfocitos en el líquido cefalorraquídeo de caballos normales y caballos con mieloencefalitis protozoaria equina" . Veterinary Therapeutics . 2 (4). Elsevier: 317–324 . doi : 10.1016/b978-0-12-370491-7.00026-x . ISBN 978-0-12-370491-7. PMC 7150067 . 
  29. ^ Hutapea TP, Madurani KA, Syahputra MY, Hudha MN, Asriana AN, Kurniawan F (junio de 2023). «Albúmina: Fuente, elaboración, determinación, aplicaciones y perspectivas» . Revista de ciencia: materiales y dispositivos avanzados . 8 (2) 100549. doi : 10.1016/j.jsamd.2023.100549 .
  30. 1 2 Shaker N, Phelps R, Niedt G, Ben Musa R, Bhowmik R, Sangueza OP, et al. (abril de 2025). "Toxicidad inducida por tiotepa: un mimetismo clínico del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica con mucositis grave, decoloración oscura difusa y descamación de la piel". The American Journal of Dermatopathology . 47 (4): 269– 273. doi : 10.1097/DAD.0000000000002923 . PMID 39912674 .  
  31. 1 2 Van Schandevyl G, Bauters T (abril de 2019). "Toxicidad cutánea inducida por tiotepa en pacientes pediátricos: informe de caso e implementación de guías de atención preventiva". Journal of Oncology Pharmacy Practice . 25 (3): 689– 693. doi : 10.1177/1078155218796905 . PMID 30185131 . 
  32. ↑ Andrievsky GV, Sukhodub LF, Pyatigorskaya TL, Boryak OA, Shelkovsky VS (noviembre de 1991). "Observación directa de los productos de alquilación de la desoxiguanosina y el ADN mediante espectrometría de masas por bombardeo de átomos rápidos". Biological Mass Spectrometry . 20 (11): 665– 668. doi : 10.1002/bms.1200201103 . PMID 1799576 . 
  33. ↑ Cohen NA, Egorin MJ, Snyder SW, Ashar B, Wietharn BE, Pan SS, et al. (agosto de 1991). "Interacción de N,N',N -trietilenotiofosforamida y N,N',N -trietilenofosforamida con el ADN celular" . Cancer Research . 51 (16): 4360– 4366. PMID 1714342 .  
  34. ^ Teicher BA, Holden SA, Cucchi CA, Cathcart KN, Korbut TT, Flatow JL, et al. (Enero de 1988). "Combinación de N,N',N"-trietilentiofosforamida y ciclofosfamida in vitro e in vivo". Cancer Research . 48 (1): 94– 100. PMID 3121169 .  
  35. ↑ Musser SM, Pan SS, Egorin MJ, Kyle DJ, Callery PS (1 de enero de 1992). "Alquilación del ADN con aziridina producida durante la hidrólisis de N,N',N ' '- trietilenotiofosforamida". Chemical Research in Toxicology . 5 (1): 95–99 . doi : 10.1021/tx00025a016 . PMID 1374653 . 
  36. ↑ Farmer PB (enero de 1987). "Metabolismo y reacciones de los agentes alquilantes". Farmacología y terapéutica . 35 (3): 301– 358. doi : 10.1016/0163-7258(87)90099-4 . PMID 3324117 . 
  37. ↑ Ralhan R, Kaur J (octubre de 2007). "Agentes alquilantes y terapia contra el cáncer" . Expert Opinion on Therapeutic Patents . 17 (9): 1061– 1075. doi : 10.1517/13543776.17.9.1061 . ISSN 1354-3776 . 
  38. ↑ Betcher DL, Burnham N (abril de 1991). "Tiotepa". Journal of Pediatric Oncology Nursing . 8 (2): 95– 97. doi : 10.1177/104345429100800242 . PMID 1904247 . 
  39. ↑ Soloway MS, Ford KS (noviembre de 1983). "Mielosupresión inducida por tiotepa: revisión de 670 instilaciones vesicales". The Journal of Urology . 130 (5): 889– 891. doi : 10.1016/S0022-5347(17)51554-2 . PMID 6415297 . 
  40. ↑ Hagen B (septiembre de 1991). "Farmacocinética de tio-TEPA y TEPA en el rango de dosis convencional y su correlación con los efectos mielosupresores". Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 27 (5): 373– 378. doi : 10.1007/BF00688860 . PMID 1705489 . 
  41. ↑ Agnelli G, de Cunto M, Gresele P, del Favero A (junio de 1982). "Mielosupresión de inicio temprano potencialmente mortal tras dosis bajas de tiotepa intravesical" . Postgraduate Medical Journal . 58 (680): 380–381 . doi : 10.1136/pgmj.58.680.380 . PMC 2426344. PMID 6812036 .  
  42. ↑ Lazarus HM, Reed MD, Spitzer TR, Rabaa MS, Blumer JL (1987). "Tiotepa intravenosa en dosis altas y trasplante autólogo de médula ósea criopreservada para el tratamiento del cáncer refractario". Cancer Treatment Reports . 71 ( 7–8 ): 689–695 . PMID 3111687 . 
  43. ↑ Wolff SN, Herzig RH, Fay JW, LeMaistre CF, Frei-Lahr D, Lowder J, et al. (febrero de 1989). "Tiotepa en dosis altas con trasplante autólogo de médula ósea para melanoma maligno metastásico: resultados de estudios de fase I y II del Grupo Norteamericano de Trasplante de Médula Ósea". Journal of Clinical Oncology . 7 (2): 245– 249. doi : 10.1200/JCO.1989.7.2.245 . PMID 2492594 .  
  44. ↑ Dimopoulos MA, Alexanian R, Przepiorka D, Hester J, Andersson B, Giralt S, et al. (octubre de 1993). "Tiotepa, busulfán y ciclofosfamida: un nuevo régimen preparatorio para el trasplante autólogo de médula ósea o células madre sanguíneas en mieloma múltiple de alto riesgo". Blood . 82 (8): 2324– 2328. doi : 10.1182/blood.V82.8.2324.2324 . PMID 8104539 .  
  45. ↑ Klaassen CD, Watkins JB, Casarett LJ, Doull J, eds. (2021). Fundamentos de toxicología de Casarett y Doull (4.ª ed.). Nueva York, Chicago, San Francisco, Atenas, Londres, Madrid, Ciudad de México, Nueva Delhi, Milán, Singapur, Sídney, Toronto: McGraw Hill. ISBN  978-1-260-45230-3.
  46. ↑ Rzeski W, Pruskil S, Macke A, Felderhoff-Mueser U, Reiher AK, Hoerster F, et al. (septiembre de 2004). "Los agentes anticancerígenos son potentes neurotoxinas in vitro e in vivo". Annals of Neurology . 56 (3): 351– 360. doi : 10.1002/ana.20185 . PMID 15349862 .  
  47. ↑ "Tiotepa para inyección, USP" (PDF) . Sagent Pharmaceuticals, Inc. 20 de agosto de 2021.
  48. ↑ Boone IU, Rogers BS, Williams DL (mayo de 1962). "Toxicidad, metabolismo y distribución tisular de la N,N',N"-trietilenotiofosforamida (Thio-TEPA) marcada con carbono-14 en ratas". Toxicología y farmacología aplicada . 4 (3): 344– 353. doi : 10.1016/0041-008X(62)90045-5 . PMID 13871143 . 
  49. 1 2 "Inyección de TEPYLUTE (tiotepa), para uso intravenoso" (PDF) . Shorla Oncology Inc. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
  50. ^ de Jonge ME, Huitema AD, Holtkamp MJ, van Dam SM, Beijnen JH, Rodenhuis S (octubre de 2005). "Aprepitant inhibe la bioactivación de ciclofosfamida y el metabolismo de la tiotepa". Quimioterapia y farmacología del cáncer . 56 (4): 370– 378. doi : 10.1007/s00280-005-1005-4 . PMID 15838656 . 
  51. ↑ Guillory JK (8 de febrero de 2007). "The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals Editado por Maryadele J. O'Neil, Patricia E. Heckelman, Cherie B. Koch y Kristin J. Roman. Merck, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ. 2006. xiv + 2564 pp. 18 × 26 cm. ISBN-13 978-0-911910-001. $125.00" . Journal of Medicinal Chemistry . 50 (3): 590. doi : 10.1021/jm068049o . ISSN 0022-2623 .