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Azvudina

La azvudina es un fármaco antiviral que actúa como inhibidor de la transcriptasa inversa . [ 3 ] Fue descubierta para el tratamiento de la hepatitis C [ 4 ] y desde entonces se ...

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La azvudina es un fármaco antiviral que actúa como inhibidor de la transcriptasa inversa . [ 3 ] Fue descubierta para el tratamiento de la hepatitis C [ 4 ] y desde entonces se ha investigado su uso contra otras enfermedades virales como el SIDA y la COVID-19 , [ 2 ] [ 5 ] para las cuales se le otorgó una aprobación condicional en China. [ 6 ] [ 7 ]

La azvudina se descubrió por primera vez en 2007. [ 8 ] Su costo para el tratamiento de la COVID-19 durante 7 días era de 350 yuanes chinos , a partir de noviembre de 2022. . [ 9 ]

Usos médicos

En julio de 2021, la azvudina fue aprobada condicionalmente en China para la siguiente indicación: "para tratar casos de VIH-1 con alta carga viral, en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido y un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido". El texto de aprobación la describe como un inhibidor dual de la transcriptasa inversa y de Vif . [ 10 ]

En julio de 2022, la azvudina recibió aprobación condicional de emergencia para la COVID-19 en adultos. [ 11 ] Se cree que actúa inhibiendo la enzima ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) en el virus SARS-CoV-2 . [ 12 ] [ 13 ]

Efectos adversos

Según el fabricante, los ensayos de fase II de azvudina en combinación con doravirina y fumarato de tenofovir disoproxilo en pacientes con VIH mostraron un perfil de efectos adversos similar, pero más leve, al de la lamivudina combinada con ambos fármacos. Los efectos secundarios muy frecuentes (> 10%) incluyen mareos, elevación de las enzimas hepáticas , vómitos y elevación de la fosfatasa alcalina . Los efectos secundarios frecuentes (> 1%) incluyen náuseas, elevación de los lípidos en sangre, fiebre, insomnio, cansancio y diarrea. Genuine proporciona datos detallados en las diapositivas y en el prospecto del medicamento . [ 14 ] [ 15 ] Al inicio del prospecto en chino se incluye una advertencia en recuadro que describe el riesgo de "disminución del recuento absoluto de neutrófilos, aumento de la bilirrubina total, aumento de la glutatión aminotransferasa y aumento de la glucosa en sangre". [ 15 ]

El pequeño estudio piloto abierto (n=10) sobre el uso de azvudina sola en COVID no reportó eventos adversos. [ 16 ]

Modelos no humanos

Se ha comprobado que la azvudina es mutagénica in vitro en la prueba de Ames , la prueba CHL y la prueba de micronúcleos en ratones . [ 17 ]

La azvudina es tóxica para el sistema reproductivo de ratas y conejos. El NOAEL mínimo reproductivo encontrado para los machos es de 5,0  mg/kg/día y para las hembras de 0,5  mg/kg/día. Se excreta en la leche materna de rata; el NOAEL para las crías de rata es de 1,5  mg/kg/día. [ 17 ]

La azvudina es principalmente tóxica para el sistema inmunitario, la médula ósea y el sistema digestivo de los animales modelo. Los NOAEL crónicos son 0,5  mg/kg/día (rata, 3 meses), 0,3  mg/kg/día (rata, 26 semanas) y 0,1  mg/kg/día (perro beagle, 1 mes y 39 semanas). [ 17 ] A modo de comparación, la dosis crónica en humanos para el tratamiento del VIH es de 0,05  mg/kg/día, utilizando la dosis de referencia de 3  mg y una masa corporal promedio china de 59,5  kg (2014).

Historia

La azvudina se encontró por primera vez en la literatura en una patente presentada por Chang Jun-biao de la Universidad de Zhengzhou . [ 8 ] Recibió su nombre actual en 2009, cuando investigadores de Roche la descubrieron independientemente como un inhibidor de la ARN polimerasa del virus de la hepatitis C in vitro . [ 4 ] En los años siguientes, científicos chinos la probaron in vitro para varios objetivos, principalmente el VHB (humano y de pato) y el HTLV-1, dos virus con transcriptasa inversa . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Se propuso por primera vez como tratamiento para el VIH en 2011, cuando las pruebas in vitro del grupo Chang arrojaron resultados positivos. [ 21 ] En 2014, se dilucidó su farmacocinética oral en ratas. [ 1 ] Un estudio de fase II (NCT04109183) fue finalizado en marzo de 2019 por Genuine Biotech. En agosto de 2020, el grupo Chang descubrió que la sustancia inhibe vif in vitro . [ 22 ] En el mismo mes, el regulador de medicamentos de China (NMPA) decidió acelerar el proceso de aprobación, etiquetándolo como un medicamento de primera clase . [ 14 ] En julio de 2021, la NMPA otorgó la aprobación condicional para el VIH-1. [ 7 ] Fue incluido en la recomendación de tratamiento del VIH de 2021 de la Asociación Médica China y el CDC de China, publicada en octubre de ese año. [ 14 ] Curiosamente, hasta diciembre de 2022 no se han publicado los resultados completos del ensayo para este estudio en ninguna revista que detalle el diseño del experimento. . [ 23 ] Parte de los resultados se muestran en la monografía del medicamento, así como en una presentación de diapositivas de 2022 producida por Genuine para la NHSA, disponible en el sitio web de esta última. [ 14 ]

Se descubrió que la azvudina inhibía algunos coronavirus in vitro alrededor de 2020, lo que generó interés en su uso en la COVID-19. En 2020 se realizó un estudio piloto abierto en casos leves y moderados, con resultados ligeramente positivos. [ 16 ] En 2022 se realizó un ensayo de fase III en China. En julio de 2022, el regulador de medicamentos de China otorgó la aprobación condicional para su uso en el tratamiento de la COVID-19, tras un ensayo local de fase III. [ 6 ] Inicialmente, no se publicó ninguna descripción detallada de dicho ensayo en ninguna revista, pero los medios estatales citaron algunas cifras del desarrollador: "Mejora clínica del 40 % en 7 días por el grupo FNC, en comparación con el 11 % en el grupo de control". [ 7 ] No está claro cómo se define dicha "mejora".

Cuatro ensayos clínicos de fase III investigaron la eficacia y seguridad de la azvudina en adultos con COVID-19 leve a moderado. Los resultados indican que la azvudina podría reducir el tiempo necesario para eliminar los niveles detectables del virus (carga viral) y mejorar los síntomas más rápidamente que el tratamiento estándar. En los ensayos, se informó que era segura y con pocos efectos secundarios. Sin embargo, algunos estudios arrojaron resultados inconsistentes en cuanto a la mejoría de los síntomas y la prevención de la enfermedad grave. Además, los estudios tendieron a utilizar un número menor de participantes que otros ensayos importantes de fármacos para la COVID-19. [ 12 ] [ 13 ]

Sociedad y cultura

Genuine posee dos nombres comerciales diferentes para este medicamento: 双新艾克 (literalmente "inhibidor dual del SIDA") para el tratamiento del VIH [ 14 ] y 捷倍安 (literalmente "rápido, extra seguro") para el tratamiento de la COVID-19. [ 7 ] No hay genéricos disponibles.

Geniune posee una patente relacionada con el fármaco: la patente original de 2007 sobre toda la clase de nucleótidos sustituidos con flúor en la posición 2' y en la posición 4', adquirida a la Universidad de Zhengzhou. [ 8 ] Otras dos patentes chinas sobre la síntesis del fármaco se encuentran en Google Patents, pero los propietarios no parecen estar relacionados con Geniune. [ 24 ] Roche poseía una patente de 2002, CNA028118480A (CN1516590A), sobre la clase más amplia de nucleótidos sustituidos en la posición 4'. La patente fue anulada en 2019 después de que Riboscience, su nuevo titular, dejara de pagar las tasas. [ 25 ]

Referencias

  1. 1 2 3 Peng Y, Cheng T, Dong L, Zhang Y, Chen X, Jiang J, et  al. (septiembre de 2014). "Cuantificación de 2'-desoxi-2'-β-fluoro-4'-azidocitidina en plasma de rata y perro utilizando cromatografía líquida-tiempo de vuelo de cuadrupolo y cromatografía líquida-espectrometría de masas de triple cuadrupolo: Aplicación a estudios de biodisponibilidad y farmacocinética". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis . 98 : 379–386 . doi : 10.1016/j.jpba.2014.06.019 . PMID 24999865 . 
  2. 1 2 Liu Y, Liu B, Zhang Y, Peng Y, Huang C, Wang N, et al. (julio de 2017). "Mecanismos de absorción intestinal de 2'-desoxi-2'-β-fluoro-4'-azidocitidina, un análogo de citidina para el tratamiento del SIDA, y su interacción con la glicoproteína P, la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos y la proteína de resistencia al cáncer de mama". European Journal of Pharmaceutical Sciences . 105 : 150–158 . doi : 10.1016/j.ejps.2017.05.009 . PMID 28487144. S2CID 4252337 .   
  3. ↑ Wang RR, Yang QH, Luo RH, Peng YM, Dai SX, Zhang XJ, et al. (2014). "Azvudina, un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos, mostró buenas características de combinación de fármacos y mejor inhibición en cepas resistentes a fármacos que la lamivudina in vitro" . PLOS ONE . 9 (8) e105617. Bibcode : 2014PLoSO...9j5617W . doi : 10.1371/journal.pone.0105617 . PMC 4140803. PMID 25144636 .   
  4. 1 2 Smith DB, Kalayanov G, Sund C, Winqvist A, Maltseva T, Leveque VJ, et al. (mayo de 2009). "El diseño, síntesis y actividad antiviral de análogos monofluorados y difluorados de 4'-azidocitidina contra la replicación del virus de la hepatitis C: el descubrimiento de 4'-azido-2'-desoxi-2'-fluorocitidina y 4'-azido-2'-didesoxi-2',2'-difluorocitidina". Journal of Medicinal Chemistry . 52 (9): 2971– 2978. doi : 10.1021/jm801595c . PMID 19341305 .  
  5. ↑ Harrison C (abril de 2020). "El coronavirus acelera la reutilización de fármacos" . Nature Biotechnology . 38 (4): 379– 381. doi : 10.1038/d41587-020-00003-1 . PMID 32205870 . 
  6. 1 2 Ye Y (julio de 2022). "China aprueba el primer antiviral contra la COVID-19 de producción nacional". Nature . doi : 10.1038/d41586-022-02050-x . PMID 35883009. S2CID 251104078 .  
  7. ^ "首个国产抗新冠口服药附条件获批上市" [ Primer fármaco nacional oral anti-Covid aprobado condicionalmente ] .新华网. 证券日报. 2022-07-26. Archivado desde el original el 9 de agosto de 2022 . Consultado el 26 de julio de 2022 .
  8. 1 2 3 Chang J, Bao X, Wang Q, Guo X, Wang W, Qi X. Preparación de análogos de nucleósidos 2′-fluoro-4′-sustituidos como agentes antivirales. 20070807. Solicitud de patente china n.° CN 2007-10137548. Patente china n.° CN 101177442A, 20080514.
  9. ^ "新冠口服药阿兹夫定片线上开售, 每瓶售价350元" [ Tableta de azvudina, medicamento oral para COVID, disponible en línea a 350 yuanes/frasco ] . Noticias de la tarde de Xinmin . 19 de noviembre de 2022 . Consultado el 28 de diciembre de 2022 a través de Beijing Daily (nueva publicación).
  10. ^ "国家药监局附条件批准阿兹夫定片上市" [ La NMPA aprueba condicionalmente las tabletas de azvudina ] . www.nmpa.gov.cn (en chino). 2021-07-21. Archivado desde el original el 31 de diciembre de 2022 . Consultado el 29 de diciembre de 2022 .
  11. ↑ "国家药监局应急附条件批准河南真实生物科技有限" [ La NMPA otorga aprobación condicional de emergencia para el registro de indicaciones adicionales de tabletas de azvudina (Hebei Genuine Biotech Co., Ltd.) ] . www.nmpa.gov.cn. ​2022-07-25. Archivado desde el original el 31 de diciembre de 2022 . Consultado el 29 de diciembre de 2022 .
  12. 1 2 Zhu KW (2023). " Evaluación de la eficacia y seguridad de la azvudina en el tratamiento prospectivo de la COVID-19 basada en cuatro ensayos clínicos de fase III" . Frontiers in Pharmacology . 14 1228548. doi : 10.3389/fphar.2023.1228548 . PMC 10484631. PMID 37693894 .  
  13. 1 2 Wang Y, Xie H, Wang L, Fan J, Zhang Y, Pan S, Zhou W, Chen Q, Liu X, Wu A, Zhang H, Wang J, Tian X (febrero de 2024). "Eficacia de la azvudina en la reducción de la mortalidad de pacientes con COVID-19: una revisión sistemática y metaanálisis" . Virology Journal . 21 (1): 46. doi : 10.1186/s12985-024-02316-y . PMC 10893615. PMID 38395970 .  
  14. ^ Genuine Biotech (11 de julio de 2022 ) . "阿兹夫定片(双新艾克)" [ Tabletas de azvudina (Shuāngxīnàikè) ] . NHSA.gov.cn. ​Archivado desde el original el 6 de septiembre de 2022.
  15. ^ "阿兹夫定片说明书" [ Tabletas de azvudina, monografía ] (PDF) . DATOS WUXU . Consultado el 3 de enero de 2023 .
  16. 1 2 Ren Z, Luo H, Yu Z, Song J, Liang L, Wang L, et al. (octubre de 2020). "Ensayo clínico aleatorizado, abierto y controlado de comprimidos de azvudina en el tratamiento de la COVID-19 leve y común: un estudio piloto" . Advanced Science . 7 (19) e2001435. doi : 10.1002/advs.202001435 . PMC 7404576. PMID 35403380 .   
  17. ^ Centro de revisión de medicamentos (China) (30 de junio de 2022) . "阿兹夫定片 (CXHS2000016-17) 申请上市技术审评报告" [ Solicitud de informe de revisión técnica de marketing de Azvudine tabs (CHXS2000016-17) ] (PDF) . DATOS WUXU . Consultado el 3 de enero de 2023 .
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  19. ↑ Zheng L, Wang Q, Yang X, Guo X, Chen L, Tao L, et al. (2012). "Actividad antiviral de FNC, 2'-desoxi-2'-β-fluoro-4'-azidocitidina, contra la replicación del VHB humano y de pato". Terapia antiviral . 17 (4): 679– 687. doi : 10.3851/IMP2094 . PMID 22452880. S2CID 25576607 .   
  20. ↑ Zhou Y, Zhang Y, Yang X, Zhao J, Zheng L, Sun C, et al. (2012). "El nuevo análogo de nucleósido FNC es eficaz contra aislados clínicos de VHB tanto de tipo salvaje como resistentes a la lamivudina" . Terapia antiviral . 17 (8): 1593– 1599. doi : 10.3851/IMP2292 . PMID 22910281. S2CID 29382902 .   
  21. ↑ Wang Q, Hu W, Wang S, Pan Z, Tao L, Guo X, et al. (septiembre de 2011). "Síntesis de nuevos análogos de nucleósidos 2'-desoxi-2'-fluoro-4'-azido como potentes agentes anti-VIH" . European Journal of Medicinal Chemistry . 46 (9): 4178– 4183. doi : 10.1016/j.ejmech.2011.06.020 . PMC 3164908. PMID 21745701 .   
  22. ↑ Sun L, Peng Y, Yu W, Zhang Y, Liang L, Song C, et al. (agosto de 2020). "Perspectiva mecanicista sobre la potencia antirretroviral de la 2'-desoxi-2'-β-fluoro-4'-azidocitidina (FNC) con un efecto duradero en la prevención del VIH-1". Journal of Medicinal Chemistry . 63 (15): 8554– 8566. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c00940 . PMID 32678592. S2CID 220631451 .   
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  24. ^ Búsqueda de patentes de Google, "阿兹夫定" (con comillas), CN114149475A, CN111892636A.
  25. ^ Guokr.com (10 de agosto de 2022). "真实生物的真实面目" . Huxiu.com . Consultado el 30 de diciembre de 2022 .

Lecturas adicionales

  • Zhu KW (2023). " Evaluación de la eficacia y seguridad de la azvudina en el tratamiento prospectivo de la COVID-19 basada en cuatro ensayos clínicos de fase III" . Frontiers in Pharmacology . 14 1228548. doi : 10.3389/fphar.2023.1228548 . PMC 10484631. PMID 37693894 .