Doravirina

La doravirina , comercializada bajo la marca Pifeltro , es un medicamento inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido desarrollado por Merck & Co. para su uso en el tratamiento del VIH/SIDA .

La doravirina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2018. ^{[ 7 ]}

La doravirina está disponible en combinaciones de dosis fijas con otros fármacos contra el VIH, como doravirina/lamivudina/tenofovir (vendido bajo la marca Delstrigo). ^{[ 8 ]}

Recientemente se informó sobre una síntesis robusta a escala de kilogramos de doravirina: ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

Una reacción catalizada con dímero de metóxido de iridio ciclooctadieno y bis(pinacolato)diboro seguida de tratamiento con ozono convirtió 1-cloro-3-yodobenceno [625-99-0] ( 1 ) en 3-cloro-5-yodofenol [861347-86-6] ( 2 ). Una reacción SNAr con 2-cloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina [628692-22-8] ( 3 ) condujo al diaril éter, 2-cloro-3-(3-cloro-5-yodofenoxi)-4-(trifluorometil)piridina [1338226-06-4] ( 4 ). La hidrólisis básica seguida de recristalización dio lugar a 2-piridinol, PC58460051 ( 5 ). La introducción del grupo funcional nitrilo utilizando cianuro de cobre en NMP se logró en condiciones relativamente suaves. Mantener la temperatura por debajo de 110 °C fue crítico para suprimir productos de bis-cianación no deseados, y que el yoduro se eligió en lugar del bromuro análogo para ayudar aún más a asegurar la selectividad para el producto mono-nitrilo deseado, PC58460048 ( 6 ). La alquilación con 5-(clorometil)-2,4-dihidro-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-ona [1338226-21-3] ( 7 ) fue posible en condiciones suaves para dar 2-piridona [1338226-05-3] ( 8 ). La alquilación controlada por temperatura con yodometano y carbonato de potasio completó la síntesis de doravirina ( 9 ).