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Regulador de la apoptosis BAX

El regulador de la apoptosis BAX , también conocido como proteína similar a bcl-2 4 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen BAX . [ 5 ] BAX es un miembro de ...

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El regulador de la apoptosis BAX , también conocido como proteína similar a bcl-2 4 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen BAX . [ 5 ] BAX es un miembro de la familia de genes Bcl-2 . Los miembros de la familia BCL2 forman heterodímeros u homodímeros y actúan como reguladores antiapoptóticos o proapoptóticos que participan en una amplia variedad de actividades celulares. Esta proteína forma un heterodímero con BCL2 y funciona como un activador de la apoptosis. Se ha descrito que esta proteína interactúa con el canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial (VDAC) y aumenta su apertura, lo que conduce a la pérdida del potencial de membrana y a la liberación de citocromo c . La expresión de este gen está regulada por el supresor tumoral P53 y se ha demostrado que participa en la apoptosis mediada por P53. [ 6 ]

Estructura

El gen BAX fue el primer miembro proapoptótico identificado de la familia de proteínas Bcl-2 . [ 7 ] Los miembros de la familia Bcl-2 comparten uno o más de los cuatro dominios característicos de homología denominados dominios de homología Bcl-2 (BH) (llamados BH1, BH2, BH3 y BH4), y pueden formar heterodímeros u homodímeros. [ 7 ] [ 8 ] Estos dominios están compuestos por nueve hélices α, con un núcleo de hélice α hidrofóbica rodeado de hélices anfipáticas y una hélice α transmembrana C-terminal anclada a la membrana mitocondrial externa (MOM). Un surco hidrofóbico formado a lo largo del C-terminal de α2 al N-terminal de α5, y algunos residuos de α8, se une al dominio BH3 de otras proteínas BAX o BCL-2 en su forma activa. En la forma inactiva de la proteína, el surco se une a su dominio transmembrana, transformándola de una proteína unida a la membrana a una proteína citosólica. Un surco hidrofóbico más pequeño, formado por las hélices α1 y α6, se encuentra en el lado opuesto de la proteína con respecto al surco mayor y podría funcionar como un sitio de activación de BAX. [ 9 ]

Se han identificado ortólogos del gen BAX en la mayoría de los mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos. [ 10 ]

Función

En las células de mamíferos sanas, la mayor parte de BAX se encuentra en el citosol , pero al iniciarse la señalización apoptótica , Bax experimenta un cambio conformacional. Tras la inducción de la apoptosis, BAX se asocia a la membrana de los orgánulos, y en particular, a la membrana mitocondrial. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Se cree que BAX interactúa con el canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial, VDAC , e induce su apertura . [ 16 ] Alternativamente, la creciente evidencia también sugiere que BAX y/o Bak activados forman un poro oligomérico, MAC, en la MOM (membrana externa mitocondrial). [ 17 ] [ 18 ] Esto resulta en la liberación de citocromo c y otros factores proapoptóticos de las mitocondrias, a menudo denominado permeabilización de la membrana externa mitocondrial, lo que conduce a la activación de caspasas . [ 19 ] Esto define un papel directo de BAX en la permeabilización de la membrana externa mitocondrial. La activación de BAX es estimulada por varios factores abióticos, incluyendo calor, peróxido de hidrógeno, pH bajo o alto y remodelación de la membrana mitocondrial. Además, puede activarse al unirse a BCL-2, así como a proteínas no BCL-2 como p53 y Bif-1. Por el contrario, BAX puede inactivarse al interactuar con VDAC2, Pin1 e IBRDC2. [ 9 ]

Importancia clínica

La expresión de BAX está regulada positivamente por la proteína supresora de tumores p53 , y se ha demostrado que BAX participa en la apoptosis mediada por p53. La proteína p53 es un factor de transcripción que, al activarse como parte de la respuesta celular al estrés, regula muchos genes diana posteriores, incluido BAX . Se ha demostrado que la p53 de tipo silvestre regula positivamente la transcripción de un plásmido reportero quimérico que utiliza la secuencia promotora consenso de BAX aproximadamente 50 veces más que la p53 mutante . Por lo tanto, es probable que p53 promueva las facultades apoptóticas de BAX in vivo como factor de transcripción primario. Sin embargo, p53 también tiene una función independiente de la transcripción en la apoptosis. En particular, p53 interactúa con BAX, promoviendo su activación, así como su inserción en la membrana mitocondrial. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Los fármacos que activan BAX, como ABT-737 , un mimético de BH3, son prometedores como tratamientos contra el cáncer al inducir la apoptosis en las células cancerosas. [ 9 ] Por ejemplo, se descubrió que la unión de HA-BAD a BCL-xL y la consiguiente interrupción de la interacción BAX:BCL-xL revertían parcialmente la resistencia al paclitaxel en células de cáncer de ovario humano . [ 23 ] Mientras tanto, la apoptosis excesiva en condiciones como la lesión por isquemia-reperfusión y la esclerosis lateral amiotrófica podría beneficiarse de los inhibidores farmacológicos de BAX. [ 9 ]

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Se ha demostrado que la proteína X asociada a Bcl-2 interactúa con:

Véase también

Referencias

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