Tetrahidrobiopterina

La tetrahidrobiopterina ( BH4 , THB ), también conocida como sapropterina ( INN ), ^{[ 5 ] [ 6 ]} es un cofactor de las tres enzimas hidroxilasas de aminoácidos aromáticos, _[ 7 ^{] utilizadas en} el metabolismo del aminoácido fenilalanina y en la biosíntesis de los neurotransmisores serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), melatonina , dopamina , norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina), y es un cofactor para la producción de óxido nítrico (NO) por las óxido nítrico sintasas. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Químicamente, su estructura es la de un derivado de pteridina reducido (dihidrobiopterina quinonoide) (dihidropteridina reductasa). ^{[ 10 ]}

La tetrahidrobiopterina está disponible como comprimido para administración oral en forma de diclorhidrato de sapropterina (BH4*2HCL). ^{[ 11 ] [ 3 ] [ 4 ]} Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos como comprimido en diciembre de 2007 ^{[ 12 ] [ 13 ]} y como polvo en diciembre de 2013. ^{[ 14 ] [ 13 ]} Fue aprobado para su uso en la Unión Europea en diciembre de 2008, ^{[ 4 ]} Canadá en abril de 2010, ^{[ 2 ]} y Japón en julio de 2008. ^{[ 13 ]} Se vende bajo las marcas Kuvan y Biopten . ^{[ 4 ] [ 3 ] [ 13 ]} El costo típico del tratamiento de un paciente con Kuvan es de US$100 000 por año. ^{[ 15 ]} BioMarin posee la patente de Kuvan al menos hasta 2024, pero Par Pharmaceutical tiene derecho a producir una versión genérica para 2020. ^{[ 16 ]}

La sapropterina está indicada en la deficiencia de tetrahidrobiopterina causada por deficiencia de GTP ciclohidrolasa I (GTPCH) o deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS). ^{[ 17 ]} Asimismo, el BH4*2HCL está aprobado por la FDA para su uso en la fenilcetonuria (PKU), junto con medidas dietéticas. ^{[ 18 ]} Sin embargo, la mayoría de las personas con PKU obtienen poco o ningún beneficio del BH4*2HCL. ^{[ 19 ]}

Los efectos adversos más comunes , observados en más del 10% de las personas, incluyen dolor de cabeza y secreción o congestión nasal. La diarrea y los vómitos también son relativamente comunes, observándose en al menos el 1% de las personas. ^{[ 20 ]}

No se han realizado estudios de interacción. Debido a su mecanismo de acción, la tetrahidrobiopterina podría interactuar con inhibidores de la dihidrofolato reductasa como el metotrexato y el trimetoprim , y con fármacos que potencian el NO como la nitroglicerina , la molsidomina , el minoxidil y los inhibidores de la PDE5 . La combinación de tetrahidrobiopterina con levodopa puede provocar un aumento de la excitabilidad. ^{[ 20 ]}

La tetrahidrobiopterina desempeña múltiples funciones en la bioquímica humana. La principal es la conversión de aminoácidos como la fenilalanina, la tirosina y el triptófano en precursores de la dopamina y la serotonina, los principales neurotransmisores monoaminérgicos . ^{[ 8 ]} Actúa como cofactor , siendo necesaria para la actividad de una enzima como catalizador, principalmente hidroxilasas . ^{[ 7 ]}

Se descubrió que la tetrahidrobiopterina actúa como cofactor enzimático. La primera enzima que se encontró que utiliza tetrahidrobiopterina es la fenilalanina hidroxilasa (PAH). ^{[ 24 ]}

La tetrahidrobiopterina se biosintetiza a partir de guanosina trifosfato (GTP) mediante tres reacciones químicas mediadas por las enzimas GTP ciclohidrolasa I (GTPCH), 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) y sepiapterina reductasa (SR). ^{[ 25 ]}

El BH4 puede oxidarse mediante reacciones de uno o dos electrones, para generar radicales BH4 o BH3 y BH2, respectivamente. Las investigaciones muestran que el ácido ascórbico (también conocido como ascorbato o vitamina C ) puede reducir el radical BH3 a BH4, ^{[ 26 ]} evitando que el radical BH3 reaccione con otros radicales libres ( superóxido y peroxinitrito específicamente). Sin este proceso de reciclaje, se produce el desacoplamiento de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y una menor biodisponibilidad del óxido nítrico vasodilatador , creando una forma de disfunción endotelial . ^{[ 27 ]} El ácido ascórbico se oxida a ácido dehidroascórbico durante este proceso, aunque puede reciclarse de nuevo a ácido ascórbico.

El ácido fólico y sus metabolitos parecen ser particularmente importantes en el reciclaje de BH4 y el acoplamiento de NOS. ^{[ 28 ]}

Además de los estudios sobre la PKU, la tetrahidrobiopterina ha participado en ensayos clínicos que estudian otros enfoques para resolver afecciones resultantes de una deficiencia de tetrahidrobiopterina. Estas incluyen autismo , depresión , ^{[ 8 ]} TDAH , hipertensión , disfunción endotelial y enfermedad renal crónica . ^{[ 29 ] [ 30 ]} Estudios experimentales sugieren que la tetrahidrobiopterina regula la producción deficiente de óxido nítrico en estados de enfermedad cardiovascular y contribuye a la respuesta a la inflamación y la lesión, por ejemplo, en el dolor debido a una lesión nerviosa. Un estudio de 2015 financiado por BioMarin en pacientes con PKU encontró que aquellos que respondieron a la tetrahidrobiopterina también mostraron una reducción de los síntomas del TDAH. ^{[ 31 ]}

• Sapropterina . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 17 de julio de 2020.
• "Diclorhidrato de sapropterina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 17 de febrero de 2024.