BIM-1

BIM-1 ( GF 109203X ) y los compuestos relacionados BIM-2 , BIM-3 y BIM-8 son inhibidores de la proteína quinasa C (PKC) basados ​​en bisindolilmaleimida . Estos inhibidores también inhiben PDK1 , lo que explica el mayor potencial inhibitorio de LY33331 en comparación con los otros compuestos BIM, un inhibidor de bisindolilmaleimida frente a PDK1 . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

BIM-1 está presente en la estructura de PKCiota ^{[ 3 ]} (motivo de giro del residuo 574 ^{[ 4 ]} ). Necesita ser fosforilado hacia un sitio inhibidor específico de PKCbeta mutagénesis dirigida del compuesto para su activación completa ^{[ 5 ]} y cocristalizado como un par asimétrico que está mediado por la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido ( PDK1 ) ^{[ 6 ]} son ​​características posteriores de PKC y PKB / AKT . ^{[ 7 ]}

El inhibidor BIM-1 unido bloquea las interacciones bilobulares ^{[ 8 ]} , el sitio de unión de ATP, presenta un inhibidor competitivo de ATP, 2-metil- 1H -indol-3-il-BIM-1, ^{[ 8 ]} la estructura cristalina ^{[ 8 ]} y la subunidad catalítica con un análogo de sustrato de 20 aminoácidos la estructura del inhibidor es bilobular MgATP una proteína de transporte que proporciona una descripción más precisa de la cual está influenciada por las interacciones lóbulo-lóbulo unión en células que expresan ambas formas un par de complejos quinasa-inhibidor ^{[ 7 ]} con ferritina en una forma soluble y no tóxica ( Poisson-Boltzmann ^{[ 9 ]} ) y una porción del péptido inhibidor ^{[ 10 ]} un residuo de lisina, se ha demostrado que está involucrado en la unión de ATP.

El complejo PKCiota-BIM-1 ^{[ 4 ]} interactúa con el dedo de zinc de la PKC lambda/iota caracterización de la proteína interactuante lambda (LIP) ^{[ 5 ]} (proteína interactuante lambda; un activador selectivo de la PKC lambda/iota). La fosforilación de una PKC induce una conformación que lleva a la importación de una PKC al núcleo. ^{[ 11 ]} La región codificante completa de 587 aminoácidos de una nueva isoforma de PKC, PKC iota. ^{[ 11 ]} Donde Thr-412 ^{[ 5 ] [ 12 ]} (bucle de activación del dominio quinasa) en PKCiota/lambda fosforila la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa ( GAPDH ) ^{[ 13 ]} que clasifica la carga a la vía anterógrada ^{[ 14 ]} la(s) vía(s) de fosforilación involucrada(s) en este fenómeno ^{[ 2 ]} imitan al glutamato y pueden adoptar dos conformaciones diastereoméricas limitantes (sin y anti) ^{[ 15 ]} análogos de indolocarbazol biosintéticamente relacionados ^{[ 16 ]} y en la proteína quinasa serina/treonina protooncogénica Pim-1 -Péptido como un objetivo de fosforilación incluyéndose a sí mismo. El inhibidor BIM-1 unido bloquea el sitio de unión de ATP y coloca el dominio quinasa en una conformación abierta intermedia ^{[ 7 ] . [ 4 ]} El valor de tales cálculos radica en la comprensión ^{[ 9 ]} se diseñó una variante que mostró características de unión mejoradas ^{[ 17 ]} de bisindolilmaleimidas atropoisoméricos configuracionalmente estables ^{[ 15 ]} donde los dos dominios de quinasa y dos conformaciones inhibidoras diferentes se unen en diferentes orientaciones, ^{[ 7 ]} la región bisagra de estaurosporina ^{[ 18 ]} - Pim-1 se asemeja ^{[ 19 ]} co-cristalizada ^{[ 8 ]} como un par asimétrico de análogos de indolocarbazol biosintéticamente 'relacionados' . Es un modulador del receptor 5-HT _2A . ^{[ 20 ]}