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Proteína quinasa B

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La proteína quinasa B ( PKB ), también conocida como Akt , es el nombre colectivo de un conjunto de tres proteínas quinasas específicas de serina/treonina que desempeñan funciones clave en múltiples procesos celulares como el metabolismo de la glucosa , la apoptosis , la proliferación celular , la transcripción y la migración celular .

Miembros de la familia - Isoformas

Existen tres genes diferentes que codifican isoformas de la proteína quinasa B. Estos tres genes se denominan AKT1 , AKT2 y AKT3 , y codifican las proteínas quinasas RAC alfa, beta y gamma de serina/treonina, respectivamente. Los términos PKB y Akt pueden referirse a los productos de los tres genes en conjunto, pero a veces se utilizan para referirse a PKB alfa y Akt1 por separado.

Akt1 participa en las vías de supervivencia celular, al inhibir los procesos apoptóticos . Akt1 también puede inducir vías de síntesis de proteínas y, por lo tanto, es una proteína de señalización clave en las vías celulares que conducen a la hipertrofia del músculo esquelético y al crecimiento tisular general. Un modelo de ratón con deleción completa del gen Akt1 manifiesta retraso del crecimiento y aumento de la apoptosis espontánea en tejidos como los testículos y el timo. [ 3 ] Dado que puede bloquear la apoptosis y, por lo tanto, promover la supervivencia celular, Akt1 se ha implicado como un factor importante en muchos tipos de cáncer. [ 4 ] Akt1 también es un regulador positivo de la migración celular. [ 5 ] Akt1 se identificó originalmente como el oncogén en el retrovirus transformante AKT8. [ 6 ]

Akt2 es una molécula de señalización importante en la vía de señalización de la insulina . Es necesaria para inducir el transporte de glucosa. En un ratón que carece de Akt1 pero tiene Akt2 normal, la homeostasis de la glucosa no se ve alterada, pero los animales son más pequeños, lo que concuerda con una función de Akt1 en el crecimiento. Por el contrario, los ratones que no tienen Akt2, pero tienen Akt1 normal, presentan una deficiencia leve de crecimiento y muestran un fenotipo diabético ( resistencia a la insulina ), lo que también concuerda con la idea de que Akt2 es más específico para la vía de señalización del receptor de insulina . [ 7 ] Akt2 también promueve la migración celular. [ 5 ] La función de Akt3 es menos clara, aunque parece expresarse predominantemente en el cerebro. Se ha informado que los ratones que carecen de Akt3 tienen cerebros pequeños. [ 8 ]

Las isoformas de Akt se sobreexpresan en una variedad de tumores humanos y, a nivel genómico, se amplifican en adenocarcinomas gástricos (Akt1), cánceres de ovario (Akt2), páncreas (Akt2) y mama (Akt2). [ 9 ] [ 10 ]

Nombre

El nombre Akt no hace referencia a su función. La "Ak" en Akt se refiere a la cepa de ratón AKR que desarrolla linfomas tímicos espontáneos. La "t" significa " timoma "; la letra se añadió cuando se aisló un retrovirus transformador de la cepa de ratón Ak, que se denominó "Akt-8". Los autores afirman: "La cepa A, k, del ratón AKR fue originalmente endogámica en el laboratorio del Dr. CP Rhoads por KB Rhoads en el Instituto Rockefeller". Cuando se descubrió el oncogén codificado en este virus, se le denominó v-Akt. Por lo tanto, los análogos humanos identificados más recientemente recibieron nombres similares. [ 11 ]

Regulación

Akt1 está involucrado en la vía PI3K/AKT/mTOR y otras vías de señalización. [ 5 ]

Fosfolípidos de unión

Las proteínas Akt poseen un dominio proteico conocido como dominio PH, o dominio de homología de pleckstrina , llamado así por la pleckstrina , la proteína en la que se descubrió por primera vez. Este dominio se une a los fosfoinosítidos con alta afinidad. En el caso del dominio PH de las proteínas Akt, se une a PIP3 ( fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato , PtdIns(3,4,5) P3 ) o a PIP2 ( fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato , PtdIns(3,4) P2 ) . [ 12 ] Esto es útil para el control de la señalización celular porque el fosfoinosítido difosforilado PIP2 solo es fosforilado por la familia de enzimas PI3-quinasas ( fosfoinosítido 3-quinasa o PI3-K), y solo al recibir mensajeros químicos que le indican a la célula que inicie el proceso de crecimiento. Por ejemplo, las PI 3-quinasas pueden ser activadas por un receptor acoplado a proteína G o un receptor tirosina quinasa como el receptor de insulina . Una vez activada, la PI 3-quinasa fosforila PIP 2 para formar PIP 3 .

Fosforilación

Una vez posicionada correctamente en la membrana mediante la unión de PIP3 , Akt puede ser fosforilada por sus quinasas activadoras, la quinasa dependiente de fosfoinosítidos-1 ( PDPK1 en la treonina 308 en Akt1 y la treonina 309 en Akt2) y el complejo 2 de la diana de rapamicina en mamíferos ( mTORC2 en la serina 473 (Akt1) y 474 (Akt2)), que se encuentra en altos niveles en el estado alimentado, [ 13 ] [ 14 ] primero por mTORC2. Por lo tanto, mTORC2 actúa funcionalmente como la molécula PDK2 largamente buscada, aunque otras moléculas, incluyendo la quinasa ligada a integrina (ILK) y la proteína quinasa activada por mitógeno activado-2 ( MAPKAPK2 ) también pueden servir como PDK2. La fosforilación por mTORC2 estimula la fosforilación posterior de las isoformas de Akt por PDPK1.

Las isoformas de Akt activadas pueden, a su vez, activar o desactivar su gran variedad de sustratos (por ejemplo, mTOR ) mediante su actividad quinasa.

Además de ser un efector descendente de las PI 3-quinasas, las isoformas de Akt también pueden activarse de manera independiente de la PI 3-quinasa. [ 15 ] ACK1 o TNK2 , una tirosina quinasa no receptora, fosforila Akt en su residuo de tirosina 176, lo que conduce a su activación de manera independiente de la PI 3-quinasa. [ 15 ] Algunos estudios han sugerido que los agentes que elevan el AMPc también podrían activar Akt a través de la proteína quinasa A (PKA) en presencia de insulina. [ 16 ]

O -GlcNAcilación

Akt puede ser O -GlcNAcilada por OGT . La O -GlcNAcilación de Akt está asociada con una disminución en la fosforilación de T308. [ 17 ]

Ubiquitinación

Akt1 normalmente se fosforila en la posición T450 en el motivo de giro cuando Akt1 se traduce. Si Akt1 no se fosforila en esta posición, Akt1 no se pliega correctamente. El Akt1 mal plegado no fosforilado en T450 es ubiquitinado y degradado por el proteasoma . Akt1 también se fosforila en T308 y S473 durante la respuesta a IGF-1 , y el Akt polifosforilado resultante es ubiquitinado parcialmente por la ligasa E3 NEDD4 . La mayor parte del Akt1 ubiquitinado y fosforilado es degradado por el proteasoma, mientras que una pequeña cantidad de Akt1 fosforilado se transloca al núcleo de forma dependiente de la ubiquitinación para fosforilar su sustrato. Un mutante de Akt1 derivado del cáncer (E17K) se ubiquitina y fosforila con mayor facilidad que el Akt1 de tipo silvestre. La Akt1 ubiquitinada y fosforilada (E17K) se transloca al núcleo de forma más eficiente que la Akt1 de tipo silvestre. Este mecanismo podría contribuir al cáncer inducido por la Akt1 E17K en humanos. [ 18 ]

Fosfatasas lipídicas y PIP3

La activación de Akt1 dependiente de PI3K puede regularse mediante el supresor tumoral PTEN , que funciona esencialmente como lo opuesto a PI3K mencionado anteriormente. [ 19 ] PTEN actúa como una fosfatasa para desfosforilar PIP3 y convertirlo nuevamente en PIP2 . Esto elimina el factor de localización de membrana de la vía de señalización de Akt . Sin esta localización, la tasa de activación de Akt1 disminuye significativamente, al igual que todas las vías posteriores que dependen de Akt1 para su activación.

El PIP3 también puede ser desfosforilado en la posición "5" por la familia SHIP de fosfatasas de inositol, SHIP1 y SHIP2 . Estas fosfatasas de inositol polifosfato desfosforilan el PIP3 para formar PIP2 .

fosfatasas de proteínas

Se ha demostrado que las fosfatasas de la familia PHLPP , PHLPP1 y PHLPP2 , desfosforilan directamente, y por lo tanto inactivan, distintas isoformas de Akt. PHLPP2 desfosforila Akt1 y Akt3, mientras que PHLPP1 es específica para Akt2 y Akt3.

Función

Las quinasas Akt regulan la supervivencia celular [ 20 ] y el metabolismo mediante la unión y regulación de muchos efectores posteriores, por ejemplo, el factor nuclear κB , las proteínas de la familia Bcl-2, el regulador lisosomal maestro TFEB y el doble minuto murino 2 ( MDM2 ).

Supervivencia celular

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Las quinasas Akt pueden promover la supervivencia celular mediada por factores de crecimiento tanto de forma directa como indirecta. BAD es una proteína proapoptótica de la familia Bcl-2 . Akt1 puede fosforilar BAD en Ser136, [ 21 ] lo que provoca que BAD se disocie del complejo Bcl-2/Bcl-X y pierda su función proapoptótica. [ 22 ] Akt1 también puede activar NF-κB regulando la quinasa IκB (IKK), lo que resulta en la transcripción de genes pro-supervivencia. [ 23 ]

ciclo celular

Se sabe que las isoformas de Akt desempeñan un papel en el ciclo celular . En diversas circunstancias, se ha demostrado que la activación de Akt1 supera la detención del ciclo celular en las fases G1 [ 24 ] y G2 [ 25 ] . Además, la activación de Akt1 puede permitir la proliferación y supervivencia de células que han sufrido un impacto potencialmente mutagénico y, por lo tanto, puede contribuir a la adquisición de mutaciones en otros genes.

Metabolismo

Akt2 es necesario para la translocación del transportador de glucosa 4 ( GLUT4 ) a la membrana plasmática inducida por insulina . La glucógeno sintasa quinasa 3 ( GSK-3 ) puede ser inhibida por la fosforilación de Akt, lo que resulta en un aumento de la síntesis de glucógeno. GSK3 también participa en la cascada de señalización Wnt , por lo que Akt podría estar implicado en esta vía. Se desconoce su función en la esteatosis inducida por el VHC .

Biogénesis lisosomal y autofagia

Akt1 regula TFEB , un controlador maestro de la biogénesis lisosomal, [ 26 ] mediante fosforilación directa en la serina 467. [ 27 ] El TFEB fosforilado se excluye del núcleo y es menos activo. [ 27 ] La ​​inhibición farmacológica de Akt promueve la translocación nuclear de TFEB , la biogénesis lisosomal y la autofagia. [ 27 ]

Angiogénesis

Akt1 también se ha relacionado con la angiogénesis y el desarrollo tumoral. Si bien la deficiencia de Akt1 en ratones inhibió la angiogénesis fisiológica, potenció la angiogénesis patológica y el crecimiento tumoral asociados con anomalías de la matriz en la piel y los vasos sanguíneos. [ 28 ] [ 29 ]

Relevancia clínica

Las proteínas Akt están asociadas con la supervivencia, proliferación e invasividad de las células tumorales. La activación de Akt es también una de las alteraciones más frecuentes observadas en el cáncer humano y las células tumorales. Las células tumorales que mantienen Akt constantemente activa pueden depender de Akt para su supervivencia. [ 30 ] Por lo tanto, comprender las proteínas Akt y sus vías es importante para el desarrollo de mejores terapias para tratar el cáncer y las células tumorales. Una mutación activadora en mosaico (c.49G→A, p.Glu17Lys) en Akt1 está asociada con el síndrome de Proteus , que causa un crecimiento excesivo de la piel, el tejido conectivo, el cerebro y otros tejidos. [ 31 ]

inhibidores de Akt

Los inhibidores de Akt podrían tratar cánceres como el neuroblastoma . Algunos inhibidores de Akt se han sometido a ensayos clínicos. En 2007, VQD-002 tuvo un ensayo de fase I. [ 32 ] En 2010, Perifosine alcanzó la fase II. [ 33 ] Pero fracasó en la fase III en 2012.

La miltefosina está aprobada para la leishmaniasis y se encuentra en fase de investigación para otras indicaciones, incluido el VIH.

Actualmente se considera que Akt1 es la "clave" para la entrada celular del HSV-1 y HSV-2 (virus del herpes oral y genital, respectivamente). La liberación intracelular de calcio permite la entrada del virus del herpes; este activa Akt1, lo que a su vez provoca la liberación de calcio. El tratamiento de las células con inhibidores de Akt antes de la exposición al virus reduce significativamente la tasa de infección. [ 34 ]

MK-2206 informó resultados de fase 1 para tumores sólidos avanzados en 2011, [ 35 ] y posteriormente se ha sometido a numerosos estudios de fase II para una amplia variedad de tipos de cáncer. [ 36 ]

In 2013 AZD5363 reported phase I results regarding solid tumors.[37] with a study of AZD5363 with olaparib reporting in 2016.[38]

Ipatasertib is in phase II trials for breast cancer.[39]

Rizavasertib was in clinical trials, but these were halted.[40] Now used as a tool compound.[41]

Engasertib is currently in clinical trials for the treatment of hereditary haemorrhagic telangiectasia.[42]

Decreased Akt isoforms can cause deleterious effects

Akt isoform activation is associated with many malignancies; however, a research group from Massachusetts General Hospital and Harvard University unexpectedly observed a converse role for Akt and one of its downstream effector FOXOs in acute myeloid leukemia (AML). They claimed that low levels of Akt activity associated with elevated levels of FOXOs are required to maintain the function and immature state of leukemia-initiating cells (LICs). FOXOs are active, implying reduced Akt activity, in ~40% of AML patient samples regardless of genetic subtype; and either activation of Akt or compound deletion of FoxO1/3/4 reduced leukemic cell growth in a mouse model.[43]

Hyperactivation of Akt1 can cause deleterious effects

Two studies show that Akt1 is involved in Juvenile Granulosa Cell tumors (JGCT). In-frame duplications in the pleckstrin-homology domain (PHD) of the protein were found in more than 60% of JGCTs occurring in girls under 15 years of age. The JGCTs without duplications carried point mutations affecting highly conserved residues. The mutated proteins carrying the duplications displayed a non-wild-type subcellular distribution, with a marked enrichment at the plasma membrane. This led to a striking degree of Akt1 activation demonstrated by a strong phosphorylation level and corroborated by reporter assays.[44]

Analysis by RNA-Seq pinpointed a series of differentially expressed genes, involved in cytokine and hormone signaling and cell division-related processes. Further analyses pointed to a possible dedifferentiation process and suggested that most of the transcriptomic dysregulations might be mediated by a limited set of transcription factors perturbed by Akt1 activation. These results incriminate somatic mutations of Akt1 as major probably driver events in the pathogenesis of JGCTs.[45]

See also

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