Tetherin

La tetherina , también conocida como antígeno estromal de médula ósea 2 , es una proteína asociada a balsas lipídicas que en humanos está codificada por el gen BST2 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Además, la tetherina ha sido designada como CD317 ( grupo de diferenciación 317). Esta proteína se expresa constitutivamente en células B maduras, células plasmáticas y células dendríticas plasmocitoides, y en muchas otras células, solo se expresa como respuesta a estímulos de la vía del IFN. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

La tetherina forma parte de la vía de respuesta antiviral dependiente de IFN . Cuando moléculas de reconocimiento como RIG-I detectan la presencia de virus y componentes virales , se desencadena una cascada de interacciones entre moléculas de señalización. Finalmente, la señal llega al núcleo para aumentar la expresión de genes estimulados por interferón (ISG), lo que a su vez activa la vía del IFN-α para enviar la señal a las células vecinas, provocando un aumento en la expresión de otros ISG y de muchos factores de restricción viral , como la tetherina. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

Los genes Tetherin/BST2 y BST1 no están regulados por la vía metabólica de la nicotinamida (NAM). ^{[ 13 ]}

La tetherina es una proteína celular humana que inhibe la infección por retrovirus al impedir la difusión de partículas virales tras su gemación desde las células infectadas. Inicialmente descubierta como un inhibidor de la infección por VIH-1 en ausencia de Vpu , también se ha demostrado que la tetherina inhibe la liberación de otros virus de ARN, como los viriones de Lassa y Marburgo ^{[ 14 ] [ 15 ],} lo que sugiere un mecanismo común que inhibe la liberación de virus envueltos sin interacción con proteínas virales. Además, la tetherina también restringe la neuroinvasión del virus de ADN HSV-1 ^{[ 16 ]} . Sin embargo, en contraste con su función antiviral, recientemente se ha demostrado que los niveles basales de BST2 o tetherina son necesarios para la replicación del VIH-1, pero esto no indica que niveles superiores a los basales de BST2 promuevan la replicación viral. Se requiere una investigación más concluyente ^{[ 17 ] .}

Además de las partículas virales, BST2 (CD317) también puede anclar componentes de la membrana celular nativa a la superficie celular, incluyendo vesículas extracelulares o exosomas, limitando así su liberación y difusión a otras células. Al restringir la propagación de dichas vesículas, BST2 podría influir en la comunicación y señalización intercelular en contextos fisiológicos y patológicos. ^{[ 18 ]}

Tetherin es una proteína de membrana integral de tipo 2 , con el extremo N en el citoplasma , un dominio transmembrana y un extremo C modificado por la adición de un anclaje de glicosilfosfatidilinositol (gpi). ^{[ 19 ]} Se predice que la región transmembrana de tetherin es una hélice alfa simple. El ectodominio consiste en una región de hélice alfa enrollada donde las hélices están ligeramente separadas. ^{[ 20 ]} Aunque Tetherin se localiza en las balsas lipídicas en la superficie de las células, se endocita para ser clasificada a través de TGN por la vía dependiente de clatrina. Esto está mediado por la unión de AP2 al motivo de doble tirosina ubicado en el dominio citosólico de tetherin. ^{[ 7 ]} Cuando el virión brota de la superficie de la célula, uno de los dominios de membrana de tetherina se encuentra en la nueva membrana viral, mientras que el otro permanece en la membrana plasmática, uniendo el virión a la célula. Este proceso es antagonizado por la proteína viral Vpu ^{[ 21 ]} , que se cree que actúa dirigiendo la tetherina hacia la degradación a través de la vía dependiente de β-TrCP2. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

La tetherina existe como un dímero en la superficie de las células, y la prevención de la dimerización mediante la mutación de los residuos de cistina impide que la tetherina inhiba la liberación del virus, aunque sigue siendo detectable en la célula. La estabilización de la proteína a través del enlace disulfuro dentro de la región de hélice enrollada parece ser importante para su función ^{[ 8 ].}

Se sabe que la tetherina bloquea muchos tipos diferentes de virus envueltos al anclar las partículas similares a virus en gemación ( VLP ) e inhibir que abandonen la superficie celular. Los estudios han demostrado que no es la secuencia de aminoácidos, sino la topología de la tetherina la que se requiere para el anclaje de los viriones en la superficie celular. ^{[ 8 ]} Su topología única les permite estar en la célula a través de su extremo N mientras usan el anclaje GPI para unirse a los viriones en gemación. ^{[ 20 ]} El VIH-1 supera esta restricción a través de vpu. Vpu interactúa con la tetherina al interactuar con la proteína en su dominio transmembrana y reclutar β-TrCP2 , lo que causa la ubiquitinación y degradación de la tetherina. Recientemente se ha demostrado que las variantes del gen de la tetherina están asociadas con la progresión de la enfermedad del VIH, lo que subraya el papel de BST-2 en la infección por VIH tipo 1. ^{[ 24 ]} Otro lentivirus de primates , el SIV, también contrarresta la tetrina mediante su eliminación de la membrana plasmática. ^{[ 25 ] [ 26 ]} La proteína K5 del KSHV también dirige la tetrina para su degradación a través de la ubiquitinación. ^{[ 27 ]} El Ébola contrarresta la tetrina a través de dos mecanismos. VP35 del Ébola inhibe múltiples pasos de la vía de señalización del IFN, lo que bloquea la inducción de la tetrina como efecto posterior. Además, se ha observado que la GP del Ébola de longitud completa puede translocar la tetrina o alterar su estructura. ^{[ 10 ]} Las proteínas HN y F del virus Sendai dirigen la tetrina a los endosomas o al proteasoma para su degradación. ^{[ 28 ]} La proteína nsP1 del CHIKV interactúa con la tetrina interrumpiendo la formación del complejo tetrina-virión. ^{[ 29 ]}

La transmisión célula a célula a través de la sinapsis virológica en retrovirus humanos también es inhibida por la tetherina. La tetherina agrega los viriones y reduce su infectividad. También se ha sugerido que la tetherina podría estar involucrada en la integridad estructural de la sinapsis virológica . ^{[ 8 ]}

BST2/tetherin es un potente inhibidor del SARS-CoV-2 . ^{[ 30 ]}

Se ha demostrado que la tetherina es un biomarcador de IFN de tipo I mediante citometría de flujo. La tetherina de células B se utilizó como ensayo específico de células para la respuesta al interferón de tipo I, prediciendo características clínicas y brotes en el lupus eritematoso sistémico. ^{[ 9 ]} También se ha predicho que la tetherina participa en la adhesión y migración celular. Recientemente, también se ha identificado como la proteína que ayuda a estabilizar las balsas lipídicas uniendo balsas lipídicas cercanas para formar un cúmulo. ^{[ 31 ]} Para algunos virus, como el virus del dengue , la tetherina inhibe la gemación de viriones, así como la transmisión de célula a célula del virus. ^{[ 32 ]} Para el citomegalovirus humano ( HCMV ), la tetherina promueve la entrada del virus, especialmente durante la diferenciación celular. También se ha demostrado que la tetherina se incorpora a los viriones recién formados. ^{[ 33 ]}

También se ha informado que la expresión de tetherina se induce rápidamente en la superficie de las células madre hematopoyéticas tras la exposición a estímulos inmunitarios de tipo viral (ácido poliinosínico-policitidílico) o bacteriano (lipopolisacárido). Se observó que la expresión de tetherina marcaba la entrada de las células madre hematopoyéticas quiescentes en el ciclo celular tras dicha estimulación. ^{[ 34 ]}

• BST2+proteína,+humano en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .