Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Interferón

Los interferones ( IFN s, / ˌ ɪ n t ər ˈ f ɪər ɒ n / IN -tər- FEER -on [ 1 ] ) son un grupo de proteínas de señalización [ 2 ] producidas y liberadas por las células huésped en ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Los interferones ( IFN s, / ˌ ɪ n t ər ˈ f ɪər ɒ n / IN -tər- FEER -on [ 1 ] ) son un grupo de proteínas de señalización [ 2 ] producidas y liberadas por las células huésped en respuesta a la presencia de varios virus . En un escenario típico, una célula infectada por un virus liberará interferones, lo que provocará que las células cercanas aumenten sus defensas antivirales.

Los IFN pertenecen a la gran clase de proteínas conocidas como citocinas , moléculas utilizadas para la comunicación entre células para desencadenar las defensas protectoras del sistema inmunitario que ayudan a erradicar patógenos. [ 3 ] Los interferones reciben su nombre por su capacidad de "interferir" con la replicación viral [ 3 ] al proteger a las células de las infecciones virales . Sin embargo, los elementos genéticos codificados por el virus tienen la capacidad de antagonizar la respuesta de IFN, contribuyendo a la patogénesis viral y a las enfermedades virales. [ 4 ] Los IFN también tienen varias otras funciones: activan células inmunitarias , como las células asesinas naturales y los macrófagos , y aumentan las defensas del huésped al regular positivamente la presentación de antígenos gracias al aumento de la expresión de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) . Ciertos síntomas de infecciones, como fiebre , dolor muscular y "síntomas similares a la gripe", también son causados ​​por la producción de IFN y otras citocinas .

Se han identificado más de veinte genes y proteínas IFN distintos en animales, incluidos los humanos. Generalmente se dividen en tres clases: IFN de tipo I, IFN de tipo II e IFN de tipo III. Los IFN de las tres clases son importantes para combatir las infecciones virales y para la regulación del sistema inmunitario.

Tipos de interferón

Según el tipo de receptor a través del cual transmiten sus señales, los interferones humanos se han clasificado en tres tipos principales.

Interferón tipo I
Todos los IFN de tipo I se unen a un complejo receptor específico de la superficie celular conocido como receptor IFN-α/β ( IFNAR ) que consta de las cadenas IFNAR1 e IFNAR2 . [ 5 ] Los interferones de tipo I presentes en humanos son IFN-α , IFN-β , IFN-ε, IFN-κ e IFN-ω . [ 6 ] El interferón beta ( IFN-β ) puede ser producido por todas las células nucleadas cuando reconocen que un virus las ha invadido. Los productores más prolíficos de IFN-α e IFN-β son las células dendríticas plasmocitoides que circulan en la sangre. Los monocitos y macrófagos también pueden producir grandes cantidades de interferones de tipo I cuando son estimulados por patrones moleculares virales. La producción de IFN-α de tipo I es inhibida por otra citocina conocida como interleucina-10. Una vez liberados, los interferones de tipo I se unen al receptor IFN-α/β en las células diana, lo que conduce a la expresión de proteínas que impedirán que el virus produzca y replique su ARN y ADN. [ 7 ] En general, el IFN-α puede utilizarse para tratar las infecciones por hepatitis B y C, mientras que el IFN-β puede utilizarse para tratar la esclerosis múltiple. [ 3 ]
Interferón tipo II
El IFN de tipo II se une al receptor de interferón gamma (IFNGR), que consta de las cadenas IFNGR1 e IFNGR2 . [ 3 ] Este grupo también se conoce como interferón inmune y es activado por la interleucina-12. En la mayoría de los tetrápodos (incluidos los humanos), el único grupo es el IFN-γ . [ 3 ] Los interferones de tipo II también son liberados por las células T citotóxicas y las células Th1 . Sin embargo, bloquean la proliferación de las células Th2 . Esto da como resultado una inhibición de la respuesta inmune de las células Th2 y una mayor inducción de la respuesta inmune de las células Th1 . [ 8 ]
Interferón tipo III
Las señales de IFN tipo III se transmiten a través del receptor de interferón lambda (IFNLR), compuesto por IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12). En la mayoría de los tetrápodos (incluidos los humanos), el único grupo es IFN- λ . Aunque se descubrieron más recientemente que los IFN tipo I y tipo II, [ 9 ] información reciente demuestra la importancia de los IFN tipo III en algunos tipos de infecciones virales o fúngicas. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

En general, los interferones de tipo I y II son responsables de regular y activar la respuesta inmune. [ 3 ] La expresión de los IFN de tipo I y III puede inducirse en prácticamente todos los tipos celulares tras el reconocimiento de componentes virales, especialmente ácidos nucleicos, por receptores citoplasmáticos y endosomales, mientras que el interferón de tipo II es inducido por citocinas como la IL-12, y su expresión está restringida a células inmunes como las células T y las células NK . [ 13 ]

Función

Todos los interferones comparten varios efectos comunes: son agentes antivirales y modulan las funciones del sistema inmunitario. Se ha demostrado experimentalmente que la administración de IFN de tipo I inhibe el crecimiento tumoral en animales, pero su acción beneficiosa en tumores humanos no ha sido ampliamente documentada. Una célula infectada por un virus libera partículas virales que pueden infectar células cercanas. Sin embargo, la célula infectada puede proteger a las células vecinas contra una posible infección viral mediante la liberación de interferones. En respuesta al interferón, las células producen grandes cantidades de una enzima conocida como proteína quinasa R (PKR). Esta enzima fosforila una proteína conocida como eIF-2 en respuesta a nuevas infecciones virales; la eIF-2 fosforilada forma un complejo inactivo con otra proteína, llamada eIF2B , para reducir la síntesis de proteínas dentro de la célula. Otra enzima celular, la ARNasa L —también inducida por la acción del interferón— destruye el ARN dentro de las células para reducir aún más la síntesis de proteínas tanto de genes virales como del huésped. La inhibición de la síntesis de proteínas perjudica tanto la replicación del virus como las células huésped infectadas. Además, los interferones inducen la producción de cientos de otras proteínas —conocidas colectivamente como genes estimulados por interferón (ISG)— que participan en la lucha contra los virus y otras acciones producidas por el interferón. [ 14 ] [ 15 ] También limitan la propagación viral al aumentar la actividad de p53 , que mata las células infectadas por virus al promover la apoptosis . [ 16 ] [ 17 ] El efecto del IFN sobre p53 también está vinculado a su función protectora contra ciertos tipos de cáncer. [ 16 ]

Otra función de los interferones es regular positivamente las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad , MHC I y MHC II , e incrementar la actividad del inmunoproteasoma . Todos los interferones mejoran significativamente la presentación de antígenos dependientes de MHC I. El interferón gamma (IFN-gamma) también estimula significativamente la presentación de antígenos dependiente de MHC II. Una mayor expresión de MHC I aumenta la presentación de péptidos virales y anormales de células cancerosas a las células T citotóxicas , mientras que el inmunoproteasoma procesa estos péptidos para su carga en la molécula de MHC I, aumentando así el reconocimiento y la eliminación de células infectadas o malignas. Una mayor expresión de MHC II aumenta la presentación de estos péptidos a las células T colaboradoras ; estas células liberan citocinas (como más interferones e interleucinas , entre otras) que envían señales y coordinan la actividad de otras células inmunitarias. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Los interferones también pueden suprimir la angiogénesis mediante la regulación negativa de los estímulos angiogénicos derivados de las células tumorales. Asimismo, suprimen la proliferación de células endoteliales . Esta supresión provoca una disminución de la angiogénesis tumoral, una reducción de su vascularización y la consiguiente inhibición del crecimiento. Los interferones, como el interferón gamma , activan directamente otras células inmunitarias, como los macrófagos y las células asesinas naturales . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Inducción de interferones

La producción de interferones ocurre principalmente en respuesta a microbios, como virus y bacterias, y sus productos. La unión de moléculas que se encuentran exclusivamente en los microbios —glicoproteínas virales , ARN viral , endotoxina bacteriana ( lipopolisacárido), flagelos bacterianos , motivos CpG— por receptores de reconocimiento de patrones , como los receptores tipo Toll unidos a la membrana o los receptores citoplasmáticos RIG-I o MDA5 , puede desencadenar la liberación de IFN. El receptor tipo Toll 3 ( TLR3 ) es importante para inducir interferones en respuesta a la presencia de virus de ARN de doble cadena ; el ligando para este receptor es el ARN de doble cadena (dsRNA) . Después de unirse al dsRNA, este receptor activa los factores de transcripción IRF3 y NF-κB , que son importantes para iniciar la síntesis de muchas proteínas inflamatorias. Las herramientas de la tecnología de interferencia de ARN, como el siRNA o los reactivos basados ​​en vectores, pueden silenciar o estimular las vías de los interferones. [ 21 ] La liberación de IFN de las células (específicamente IFN-γ en células linfoides) también es inducida por mitógenos . Otras citocinas, como la interleucina 1 , la interleucina 2 , la interleucina-12 , el factor de necrosis tumoral y el factor estimulante de colonias , también pueden aumentar la producción de interferón. [ 22 ]

Señalización descendente

Al interactuar con sus receptores específicos, los IFN activan los complejos transductores de señales y activadores de la transcripción ( STAT ); los STAT son una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes del sistema inmunitario. Algunos STAT son activados tanto por los IFN de tipo I como por los de tipo II. Sin embargo, cada tipo de IFN también puede activar STAT específicos. [ 23 ]

La activación de STAT inicia la vía de señalización celular mejor definida para todos los IFN, la vía clásica de señalización Janus quinasa -STAT ( JAK-STAT ). [ 23 ] En esta vía, las JAK se asocian con los receptores de IFN y, tras la interacción del receptor con el IFN, fosforilan tanto STAT1 como STAT2 . Como resultado, se forma un complejo del factor 3 de genes estimulados por IFN (ISGF3), que contiene STAT1, STAT2 y un tercer factor de transcripción llamado IRF9 , y se traslada al núcleo celular . Dentro del núcleo, el complejo ISGF3 se une a secuencias de nucleótidos específicas llamadas elementos de respuesta estimulados por IFN (ISRE) en los promotores de ciertos genes , conocidos como genes estimulados por IFN (ISG) . La unión de ISGF3 y otros complejos transcripcionales activados por la señalización de IFN a estos elementos reguladores específicos induce la transcripción de esos genes. [ 23 ] Una colección de ISG conocidos está disponible en Interferome , una base de datos en línea curada de ISG ( www.interferome.org ); [ 24 ] Además, los homodímeros o heterodímeros de STAT se forman a partir de diferentes combinaciones de STAT-1, -3, -4, -5 o -6 durante la señalización de IFN; estos dímeros inician la transcripción génica uniéndose a elementos del sitio activado por IFN (GAS) en los promotores génicos. [ 23 ] Los IFN de tipo I pueden inducir la expresión de genes con elementos ISRE o GAS, pero la inducción génica por IFN de tipo II solo puede ocurrir en presencia de un elemento GAS. [ 23 ]

Además de la vía JAK-STAT, los IFN pueden activar varias otras cascadas de señalización. Por ejemplo, tanto los IFN de tipo I como los de tipo II activan un miembro de la familia CRK de proteínas adaptadoras llamado CRKL , un adaptador nuclear para STAT5 que también regula la señalización a través de la vía C3G / Rap1 . [ 23 ] Los IFN de tipo I activan además la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAP quinasa) para inducir la transcripción genética. [ 23 ] Los efectos antivirales y antiproliferativos específicos de los IFN de tipo I resultan de la señalización de la MAP quinasa p38. La vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) también está regulada por los IFN de tipo I y tipo II. La PI3K activa la P70-S6 quinasa 1 , una enzima que aumenta la síntesis de proteínas y la proliferación celular; fosforila la proteína ribosómica s6 , que está involucrada en la síntesis de proteínas; y fosforila una proteína represora de la traducción llamada proteína de unión al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E ( EIF4EBP1 ) para desactivarla. [ 23 ]

Los interferones pueden interrumpir la señalización mediada por otros estímulos. Por ejemplo, el interferón alfa induce RIG-G, que interrumpe el complejo señalosoma COP9 (CSN) que contiene CSN5, un complejo multiproteico altamente conservado implicado en la desnedilación, desubiquitinación y fosforilación de proteínas. [ 25 ] RIG-G ha demostrado la capacidad de inhibir la señalización de NF-κB y STAT3 en células de cáncer de pulmón, lo que demuestra el potencial de los IFN de tipo I. [ 26 ]

Resistencia viral a los interferones

Muchos virus han desarrollado mecanismos para resistir la actividad del interferón. [ 27 ] Evitan la respuesta del IFN bloqueando los eventos de señalización posteriores que ocurren después de que la citocina se une a su receptor, impidiendo una mayor producción de IFN e inhibiendo las funciones de las proteínas que son inducidas por el IFN. [ 28 ] Los virus que inhiben la señalización del IFN incluyen el virus de la encefalitis japonesa (JEV), el virus del dengue tipo 2 (DEN-2) y los virus de la familia de los herpesvirus, como el citomegalovirus humano (HCMV) y el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV8). [ 28 ] [ 29 ] Las proteínas virales que se ha demostrado que afectan la señalización del IFN incluyen el antígeno nuclear 1 del VEB (EBNA1) y el antígeno nuclear 2 del VEB (EBNA-2) del virus de Epstein-Barr , el antígeno T grande del poliomavirus , la proteína E7 del virus del papiloma humano (VPH) y la proteína B18R del virus vaccinia . [ 29 ] [ 30 ] La reducción de la actividad de IFN-α puede prevenir la señalización a través de STAT1 , STAT2 o IRF9 (como en la infección por JEV) o a través de la vía JAK-STAT (como en la infección por DEN-2). [ 28 ] Varios poxvirus codifican homólogos solubles del receptor de IFN, como la proteína B18R del virus vaccinia, que se unen e impiden que el IFN interactúe con su receptor celular, impidiendo la comunicación entre esta citocina y sus células diana. [ 30 ] Algunos virus pueden codificar proteínas que se unen al ARN de doble cadena (dsRNA) para prevenir la actividad de las quinasas de proteínas dependientes de ARN ; este es el mecanismo que adopta el reovirus utilizando su proteína sigma 3 (σ3), y el virus vaccinia emplea utilizando el producto génico de su gen E3L, p25. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] La capacidad del interferón para inducir la producción de proteínas a partir de genes estimulados por interferón (ISG) también puede verse afectada. La producción de la proteína quinasa R , por ejemplo, puede verse interrumpida en células infectadas con JEV. [ 28 ] Algunos virus escapan a las actividades antivirales de los interferones mediante mutaciones genéticas (y, por lo tanto, proteicas). La influenza H5N1El virus, también conocido como gripe aviar, tiene resistencia al interferón y otras citocinas antivirales que se atribuye a un único cambio de aminoácido en su proteína no estructural 1 (NS1), aunque el mecanismo preciso de cómo esto confiere inmunidad no está claro. [ 34 ] La resistencia relativa del genotipo I del virus de la hepatitis C a la terapia basada en interferón se ha atribuido en parte a la homología entre la proteína de envoltura viral E2 y la proteína quinasa R del huésped, un mediador de la supresión de la traducción de proteínas virales inducida por interferón, [ 35 ] [ 36 ] aunque los mecanismos de resistencia adquirida e intrínseca a la terapia con interferón en el VHC son polifactoriales. [ 37 ] [ 38 ]

Respuesta al coronavirus

Los coronavirus evaden la inmunidad innata durante los primeros diez días de la infección viral. [ 39 ] En las primeras etapas de la infección, el SARS-CoV-2 induce una respuesta de interferón tipo I (IFN-I) aún menor que el SARS-CoV , que en sí mismo es un inductor débil de IFN-I en células humanas. [ 39 ] [ 40 ] El SARS-CoV-2 también limita la respuesta de IFN-III. [ 41 ] La reducción del número de células dendríticas plasmocitoides con la edad se asocia con una mayor gravedad de la COVID-19 , posiblemente porque estas células son productoras sustanciales de interferón. [ 42 ]

El diez por ciento de los pacientes con COVID-19 potencialmente mortal tienen autoanticuerpos contra el interferón tipo I. [ 42 ]

La respuesta tardía al IFN-I contribuye a la inflamación patogénica ( tormenta de citoquinas ) observada en las etapas posteriores de la enfermedad por COVID-19 . [ 43 ] La aplicación de IFN-I antes de (o en las etapas muy tempranas de) la infección viral puede ser protectora, [ 39 ] lo cual debería validarse en ensayos clínicos aleatorizados. [ 43 ]

Con IFN lambda pegilado, el riesgo relativo de hospitalización con las cepas Omicron se reduce en aproximadamente un 80  %. [ 44 ]

terapia con interferón

Tres viales llenos de interferón de leucocitos humanos

Enfermedades

El interferón beta-1a y el interferón beta-1b se utilizan para tratar y controlar la esclerosis múltiple , un trastorno autoinmune . Este tratamiento puede ayudar a reducir los brotes en la esclerosis múltiple remitente-recurrente [ 45 ] y a ralentizar la progresión y la actividad de la enfermedad en la esclerosis múltiple secundaria progresiva [ 46 ] .

La terapia con interferón se utiliza (en combinación con quimioterapia y radioterapia) como tratamiento para algunos tipos de cáncer. [ 47 ] Este tratamiento puede utilizarse en neoplasias hematológicas , como leucemias y linfomas, incluyendo leucemia de células pilosas , leucemia mieloide crónica , linfoma nodular y linfoma cutáneo de células T. [ 47 ] Los pacientes con melanomas recurrentes reciben IFN-α2b recombinante. [ 48 ]

Tanto la hepatitis B como la hepatitis C pueden tratarse con IFN-α, a menudo en combinación con otros fármacos antivirales. [ 49 ] [ 50 ] Algunos de los tratados con interferón tienen una respuesta virológica sostenida y pueden eliminar el virus de la hepatitis en el caso de la hepatitis C. La cepa más común del virus de la hepatitis C (VHC) en todo el mundo —genotipo I— [ 51 ] puede tratarse con interferón-α, ribavirina e inhibidores de la proteasa como telaprevir , [ 52 ] boceprevir [ 53 ] [ 54 ] o el inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido sofosbuvir . [ 55 ] Las biopsias de pacientes que recibieron el tratamiento muestran reducciones en el daño hepático y la cirrosis . El control de la hepatitis C crónica por IFN se asocia con una reducción del carcinoma hepatocelular . [ 56 ] Se descubrió que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen que codifica el interferón tipo III IFN-λ3 protegía contra la infección crónica tras una infección por VHC confirmada [ 57 ] y predecía la respuesta al tratamiento con regímenes basados ​​en interferón. La frecuencia del SNP difería significativamente según la raza, lo que explica en parte las diferencias observadas en la respuesta a la terapia con interferón entre estadounidenses de ascendencia europea y afroamericana. [ 58 ]

Resultados no confirmados sugieren que las gotas oftálmicas de interferón podrían ser un tratamiento eficaz para personas con queratitis epitelial por virus del herpes simple , un tipo de infección ocular. [ 59 ] No existe evidencia clara que sugiera que la eliminación del tejido infectado ( desbridamiento ) seguida de gotas de interferón sea un enfoque de tratamiento eficaz para este tipo de infecciones oculares. [ 59 ] Resultados no confirmados sugieren que la combinación de interferón y un agente antiviral podría acelerar el proceso de curación en comparación con la terapia antiviral sola. [ 59 ]

Cuando se utilizan en terapia sistémica, los IFN se administran principalmente mediante inyección intramuscular. La inyección de IFN en el músculo o debajo de la piel suele ser bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes son síntomas similares a los de la gripe: aumento de la temperatura corporal, malestar general, fatiga, dolor de cabeza, dolor muscular, convulsiones, mareos y caída del cabello. El tratamiento con IFN se ha asociado con efectos adversos neuropsiquiátricos como depresión, ansiedad, irritabilidad y trastornos del sueño. [ 60 ] [ 61 ] También se observan con frecuencia reacciones locales en el lugar de la inyección, en particular eritema , dolor e induración. La terapia con IFN causa inmunosupresión , en particular a través de neutropenia , y puede dar lugar a algunas infecciones que se manifiestan de formas inusuales. [ 62 ]

formulaciones de medicamentos

Se han aprobado varios tipos diferentes de interferones para su uso en humanos. Uno fue aprobado por primera vez para uso médico en 1986. [ 63 ] Por ejemplo, en enero de 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el uso de interferón alfa pegilado en los EE. UU.; en esta formulación, interferón alfa-2b pegilado ( Pegintron ), el polietilenglicol se une a la molécula de interferón para que el interferón dure más tiempo en el cuerpo. La aprobación para el interferón alfa-2a pegilado ( Pegasys ) siguió en octubre de 2002. Estos fármacos pegilados se inyectan una vez por semana, en lugar de administrarse dos o tres veces por semana, como es necesario para el interferón alfa convencional. Cuando se usa con el fármaco antiviral ribavirina , el interferón pegilado es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C ; Al menos el 75% de las personas con hepatitis C genotipos 2 o 3 se benefician del tratamiento con interferón, aunque este es efectivo en menos del 50% de las personas infectadas con el genotipo 1 (la forma más común del virus de la hepatitis C tanto en EE. UU. como en Europa Occidental). [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] Los regímenes que contienen interferón también pueden incluir inhibidores de la proteasa como boceprevir y telaprevir .

También existen fármacos inductores de interferón, en particular la tilorona [ 67 ] que ha demostrado ser eficaz contra el virus del Ébola . [ 68 ]

Medicina veterinaria

Los fármacos de interferón humano (principalmente versiones de IFN α ) también se utilizan para tratar a otros mamíferos porque pueden activar los receptores de interferón de estos animales. También existen versiones recombinantes de interferones animales que se han utilizado clínicamente. [ 70 ]

El interferón también parece funcionar entre especies en algunas aves. El IFN α de pollo es reconocido por células de pollo, pato y pavo. [ 71 ] Las células de pollo reconocen el IFN γ de paloma y pavo . [ 72 ]

Historia

Sidney Pestka , de la Universidad de Rutgers , aparece aquí recibiendo la Medalla Nacional de Tecnología .

Los interferones fueron descritos por primera vez en 1957 por Alick Isaacs y Jean Lindenmann en el Instituto Nacional de Investigación Médica de Londres; [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] el descubrimiento fue resultado de sus estudios de interferencia viral . La interferencia viral se refiere a la inhibición del crecimiento del virus causada por la exposición previa de las células a un virus activo o inactivado por calor. Isaacs y Lindenmann trabajaban con un sistema que implicaba la inhibición del crecimiento del virus de la influenza vivo en membranas corioalantoideas de embriones de pollo por el virus de la influenza inactivado por calor. Sus experimentos revelaron que esta interferencia estaba mediada por una proteína liberada por las células en las membranas tratadas con el virus de la influenza inactivado por calor. Publicaron sus resultados en 1957, nombrando al factor antiviral que habían descubierto interferón . [ 74 ] Los hallazgos de Isaacs y Lindenmann han sido ampliamente confirmados y corroborados en la literatura. [ 76 ]

Además, es posible que otros hayan realizado observaciones sobre los interferones antes de la publicación de Isaacs y Lindenmann en 1957. Por ejemplo, durante la investigación para producir una vacuna más eficaz contra la viruela , Yasu-ichi Nagano y Yasuhiko Kojima, dos virólogos japoneses que trabajaban en el Instituto de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Tokio , observaron la inhibición del crecimiento viral en un área de piel o testículo de conejo previamente inoculada con virus inactivado por UV. Plantearon la hipótesis de que algún "factor inhibidor viral" estaba presente en los tejidos infectados con el virus e intentaron aislar y caracterizar este factor a partir de homogeneizados de tejido . [ 77 ] De forma independiente, Monto Ho, en el laboratorio de John Enders , observó en 1957 que el poliovirus atenuado confería un efecto antiviral específico de especie en cultivos de células amnióticas humanas. Describieron estas observaciones en una publicación de 1959, denominando al factor responsable factor inhibidor viral (VIF). [ 78 ] Pasaron otros quince a veinte años, utilizando genética de células somáticas, para demostrar que el gen de acción del interferón y el gen del interferón residen en cromosomas humanos diferentes. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] La purificación del interferón beta humano no ocurrió hasta 1977. YH Tan y sus colaboradores purificaron y produjeron interferón beta humano radiomarcado biológicamente activo mediante la superinducción del gen del interferón en células de fibroblastos, y demostraron que su sitio activo contiene residuos de tirosina. [ 82 ] [ 83 ] El laboratorio de Tan aisló cantidades suficientes de interferón beta humano para realizar los primeros análisis de aminoácidos, composición de azúcares y N-terminal. [ 84 ] Demostraron que el interferón beta humano era una glicoproteína inusualmente hidrofóbica. Esto explicaba la gran pérdida de actividad del interferón cuando las preparaciones se transferían de un tubo de ensayo a otro o de un recipiente a otro durante la purificación. Los análisis demostraron la realidad de la actividad del interferón mediante verificación química. [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] La purificación del interferón alfa humano no se informó hasta 1978. Una serie de publicaciones de los laboratorios de Sidney Pestka y Alan Waldman entre 1978 y 1981 describen la purificación de los interferones de tipo I IFN-α e IFN-β. [ 75 ]A principios de la década de 1980, se clonaron los genes de estos interferones, lo que proporcionó una prueba definitiva de que los interferones eran responsables de interferir con la replicación viral. [ 88 ] [ 89 ] La clonación de genes también confirmó que el IFN-α estaba codificado por una familia de muchos genes relacionados. [ 90 ] El gen del IFN de tipo II (IFN-γ) también se aisló alrededor de esta época. [ 91 ]

El interferón se sintetizó por primera vez manualmente en la Universidad Rockefeller, en el laboratorio del Dr. Bruce Merrifield , utilizando síntesis de péptidos en fase sólida , un aminoácido a la vez. Posteriormente, Merrifield ganó el Premio Nobel de Química. El interferón fue escaso y costoso hasta 1980, cuando se insertó el gen del interferón en bacterias mediante tecnología de ADN recombinante , lo que permitió su cultivo masivo y purificación a partir de cultivos bacterianos [ 92 ] o derivados de levaduras . El interferón también puede producirse mediante células de mamíferos recombinantes [ 93 ] . Antes de principios de la década de 1970, Kari Cantell fue pionero en la producción a gran escala de interferón humano. Produjo grandes cantidades de interferón alfa humano a partir de grandes cantidades de glóbulos blancos humanos recolectados por el Banco de Sangre Finlandés [ 94 ] . Se obtuvieron grandes cantidades de interferón beta humano mediante la superinducción del gen del interferón beta en células de fibroblastos humanos [ 95 ] [ 96 ] .

Los métodos de Cantell y Tan para producir grandes cantidades de interferón natural fueron cruciales para la caracterización química, los ensayos clínicos y la preparación de pequeñas cantidades de ARN mensajero de interferón para clonar los genes humanos de interferón alfa y beta. El ARN mensajero de interferón beta humano superinducido fue preparado por el laboratorio de Tan para Cetus para clonar el gen humano de interferón beta en bacterias, y el interferón recombinante se desarrolló como "betaseron" y fue aprobado para el tratamiento de la EM. La superinducción del gen humano de interferón beta también fue utilizada por científicos israelíes para fabricar interferón beta humano.

Evolución

Tanto los anfioxos como las lampreas poseen un sistema de interferón primitivo pero funcional que responde a sus versiones de interferones mediante la regulación positiva de genes similares a los conocidos genes estimulados por interferón (LSG) de los animales terrestres. El receptor de interferón de la lamprea también se ha identificado como un heterodímero de la familia de receptores de citocinas B (CRFB), al igual que en los vertebrados con mandíbulas . Al comparar la organización genómica de peces con mandíbulas, peces sin mandíbulas y anfioxos, se descubrió que los interferones surgieron por duplicación de la interleucina 10 en un ancestro cordado de los vertebrados y los anfioxos. [ 97 ]

Para cuando los peces óseos (por ejemplo, teleósteos, tetrápodos, incluidos los humanos) divergieron de los peces cartilaginosos (por ejemplo, tiburones), la duplicación y especialización del interferón en tipos I, II (gamma), III (lambda) [ 98 ] y IV ya se había completado. (Esto se sabe porque los tipos I, II y IV se han encontrado en tetrápodos, teleósteos y tiburones, y el tipo III se ha encontrado en tetrápodos y tiburones). [ 99 ]

Los mamíferos, en general los amniotas , se diferencian del resto del reino animal en que la mayoría de sus IFN de tipo I carecen de intrones y se ubican en una posición no colineal con la de los demás vertebrados. Esto se debe a que el gen original del IFN de tipo I se copió en una forma sin intrones (posiblemente por un retrotransposón que actuó sobre el ARNm) a una nueva ubicación entre HACD4 y MTAP en un ancestro común de los amniotas, seguido de la pérdida de la versión ancestral. Este gen de un solo exón se duplicó posteriormente en el amniota basal en las tres subclases de interferones: Ia (alfa, beta, delta, épsilon, sigma, nu, omega), Ib (kappa) e Ic (que posteriormente se perdió en los mamíferos). La evolución de los IFN de tipo I se caracterizó por una extensa duplicación génica y recombinación homóloga no alélica (NAHR) entre las numerosas copias. La NAHR provoca una mayor duplicación y también homogeneiza los bloques mediante conversión génica . En los primates catarrinos (incluidos los humanos), la región entre IFNA14 e IFNA21 sigue siendo un punto caliente de recombinación. [ 98 ]

La evolución de los tipos II y III en amniotas fue mucho menos accidentada, ya que generalmente se mantuvieron en la misma ubicación desde el tiburón hasta los amniotas (entre DYRK2 e IL22 para el tipo II, cerca de SYCN , SUPT5H o TIMM50 para el tipo III), con la excepción de las aves y los reptiles que duplicaron su tipo II en los llamados loci IFNLB . [ 99 ] La pérdida de intrones en los IFN de tipo III ocurrió de forma independiente en algunos grupos de tetrápodos. [ 100 ] El tipo IV (upsilon) se mantuvo en la misma ubicación entre el pez cebra y el pollo (entre ADARB2 y PFKP ) pero se perdió en los humanos. [ 98 ]

La nomenclatura de los interferones es inconsistente entre especies, volviéndose cada vez más caótica a medida que aumenta la distancia con respecto a los humanos. Por ejemplo, entre los reptiles, "IFN I" se refiere al interferón tipo Ic, mientras que "IFN III" e "IFN IV" son ramas hermanas del tipo Ia. [ 98 ] Debido a los numerosos eventos de conversión genética, el uso exclusivo de la secuencia no siempre muestra la correspondencia correcta entre genes ( ortología ), por lo que se requiere colinealidad . [ 98 ]

interferones humanos

Lista completa: [ 6 ] [ 101 ]

Los humanos también portan muchos pseudogenes de interferón, incluyendo toda la familia nu (IFNNΨ), un ortólogo de IFNW1 (IFNWXΨ), un pseudogén delta singular (IFNDΨ) y algunos miembros de las familias alfa y omega. Muchos de estos loci también son pseudogenes en otros mamíferos. [ 98 ] Consulte el sitio web de HGNC para obtener una lista completa de genes y pseudogenes con nombre oficial. [ 102 ]

interferones de peces teleósteos

Al igual que los tetrápodos, los peces teleósteos (de aletas radiadas), incluidos el pez cebra y el salmón, pertenecen al grupo de los peces óseos. Sin embargo, los teleósteos han experimentado una duplicación completa de su genoma que produjo muchos más genes. A diferencia de los amniotas, que perdieron la copia original de su IFN de tipo I, los peces teleósteos generalmente tienen dos posibles ubicaciones para su IFN de tipo I, ambas correspondientes a la ubicación ancestral entre SCN4A y ARHGAP27 . Los interferones de los teleósteos son: [ 103 ]

  • Tipo I
    • Grupo I (2 cisteínas): IFNa, IFNd, IFNe
    • Grupo II (4 cisteínas): IFNb, IFNc, IFNf
  • Tipo II: IFNg (gamma), IFNgrel/IGNgl (relacionado con gamma, similar a gamma)
  • No se tiene constancia de la existencia del tipo III en teleósteos hasta 2011. [ 104 ]
  • Tipo IV: IFNu (upsilon) [ 99 ]

Sus receptores son (entre paréntesis se utiliza la nomenclatura basada en ortólogos humanos; suele haber dos debido a la duplicación de todo el genoma, por lo tanto -1 y -2): [ 104 ]

  • CRFB1 (IFNAR2-1) + CRFB5 (IFNAR1) se une al grupo I
  • CRFB2 (IFNAR2-2) + CRFB5 (IFNAR1) se une al grupo II
  • CRFB6 (IFNGR2) + 2 × CRFB13 (IFNGR1-2) se une al IFNg
  • CRFB6 (IFNGR2) + 2 × CRFB17 (IFNGR1-1) se une a IFNgrel
  • CRFB6 (IFNGR2) + CRFB13 (IFNGR1-2) + CRFB17 (IFNGR1-1) se une a IFNg y posiblemente a IFNgrel.
  • CRFB12 (IFNUR1) + CRFB4 (IL-10R2) se une al tipo IV

La división del tipo I en los grupos de peces I, II y los numerosos grupos de amniotas con letras griegas ocurrió de forma independiente, después de que los dos grupos de animales divergieran entre sí. Como resultado, el único nivel de ortología entre estas agrupaciones es que el tipo I de peces es, en su conjunto, ortólogo del tipo I de amniotas. [ 103 ] Al igual que en los amniotas, las nuevas copias de interferón se han subfuncionalizado en los peces teleósteos. [ 105 ]

Referencias

  1. ↑ "Interferón | Definición de interferón por Lexico" . Archivado del original el 22/12/2020 . Consultado el 17/10/2019 .
  2. ↑ De Andrea M, Ravera R, Gioia D, Gariglio M, Landolfo S (2002). "El sistema del interferón: una visión general". European Journal of Paediatric Neurology . 6 (6 Suppl A): A41–6, discusión A55–8. doi : 10.1053/ejpn.2002.0573 . PMID 12365360 . S2CID 4523675 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 Parkin J, Cohen B (junio de 2001). "Una visión general del sistema inmunitario". Lancet . 357 (9270): 1777– 1789. doi : 10.1016/S0140-6736(00)04904-7 . PMID 11403834. S2CID 165986 .  
  4. ↑ Elrefaey AM, Hollinghurst P, Reitmayer CM, Alphey L, Maringer K (octubre de 2021). "Antagonismo inmune innato de flavivirus transmitidos por mosquitos en humanos y mosquitos" . Viruses . 13 ( 11): 2116. doi : 10.3390/v13112116 . PMC 8624719. PMID 34834923 .  
  5. ↑ de Weerd NA, Samarajiwa SA, Hertzog PJ (julio de 2007). "Receptores de interferón tipo I: bioquímica y funciones biológicas" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (28): 20053– 20057. doi : 10.1074/jbc.R700006200 . PMID 17502368 . 
  6. 1 2 Liu YJ (2005). "IPC: células productoras de interferón tipo 1 profesionales y precursores de células dendríticas plasmocitoides". Annual Review of Immunology . 23 : 275–306 . doi : 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633 . PMID 15771572 . 
  7. ↑ Levy DE, Marié IJ, Durbin JE (diciembre de 2011). "Inducción y función del interferón tipo I y III en respuesta a la infección viral" . Current Opinion in Virology . 1 (6): 476– 486. doi : 10.1016/j.coviro.2011.11.001 . PMC 3272644. PMID 22323926 .  
  8. ↑ Kidd P (agosto de 2003). "Equilibrio Th1/Th2: la hipótesis, sus limitaciones e implicaciones para la salud y la enfermedad". Alternative Medicine Review . 8 (3): 223– 246. PMID 12946237 . 
  9. ↑ Kalliolias GD, Ivashkiv LB (2010). " Descripción general de la biología de los interferones de tipo I" . Arthritis Research & Therapy . 12 (Supl. 1): S1. doi : 10.1186/ar2881 . PMC 2991774. PMID 20392288 .  
  10. ↑ Vilcek, Interferones novedosos, Nature Immunol. 4, 8-9. 2003
  11. ↑ Hermant P, Michiels T (2014). "Interferón-λ en el contexto de infecciones virales: producción, respuesta e implicaciones terapéuticas" . Journal of Innate Immunity . 6 (5): 563– 574. doi : 10.1159/000360084 . PMC 6741612. PMID 24751921 .  
  12. ↑ Espinosa V, Dutta O, McElrath C, Du P, Chang YJ, Cicciarelli B, et al. (octubre de 2017). " El interferón tipo III es un regulador crítico de la inmunidad antifúngica innata" . Science Immunology . 2 (16) eaan5357. doi : 10.1126/sciimmunol.aan5357 . PMC 5880030. PMID 28986419 .   
  13. ↑ Levy DE, Marié IJ, Durbin JE (2011). "Inducción y función del interferón tipo I y III en respuesta a la infección viral" . Current Opinion in Virology . 1 (6): 476– 486. doi : 10.1016/j.coviro.2011.11.001 . ISSN 1879-6257 . PMC 3272644. PMID 22323926 .   
  14. ↑ Fensterl V, Sen GC (2009). "Interferones e infecciones virales". BioFactors . 35 (1): 14– 20. doi : 10.1002/biof.6 . PMID 19319841 . S2CID 27209861 .  
  15. ↑ de Veer MJ, Holko M, Frevel M, Walker E, Der S, Paranjape JM, et al. (junio de 2001). " Clasificación funcional de genes estimulados por interferón identificados mediante microarrays" . Journal of Leukocyte Biology . 69 (6): 912– 920. doi : 10.1189/jlb.69.6.912 . PMID 11404376. S2CID 1714991 .   
  16. 1 2 Takaoka A, Hayakawa S, Yanai H, Stoiber D, Negishi H, Kikuchi H, et al. (julio de 2003). "Integración de la señalización de interferón alfa/beta a las respuestas de p53 en la supresión tumoral y la defensa antiviral" . Nature . 424 (6948): 516– 523. Bibcode : 2003Natur.424..516T . doi : 10.1038/nature01850 . PMID 12872134 .  
  17. ↑ Moiseeva O, Mallette FA, Mukhopadhyay UK, Moores A, Ferbeyre G (abril de 2006). "Señalización de daño en el ADN y senescencia dependiente de p53 después de estimulación prolongada con interferón beta" . Biología molecular de la célula . 17 (4): 1583– 1592. doi : 10.1091/mbc.E05-09-0858 . PMC 1415317. PMID 16436515 .  
  18. 1 2 Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (abril de 2002). "Los roles del IFN gamma en la protección contra el desarrollo tumoral y la inmunoedición del cáncer". Cytokine & Growth Factor Reviews . 13 (2): 95– 109. doi : 10.1016/s1359-6101(01)00038-7 . PMID 11900986 . 
  19. 1 2 Dunn GP, ​​Bruce AT, Sheehan KC, Shankaran V, Uppaluri R, Bui JD, et al. (julio de 2005). "Una función crítica de los interferones de tipo I en la inmunoedición del cáncer". Nature Immunology . 6 (7): 722– 729. doi : 10.1038/ni1213 . PMID 15951814. S2CID 20374688 .   
  20. 1 2 Borden EC, Sen GC, Uze G, Silverman RH, Ransohoff RM, Foster GR, et al. (diciembre de 2007). "Interferones a los 50 años: impacto pasado, actual y futuro en la biomedicina" . Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (12): 975– 990. doi : 10.1038/nrd2422 . PMC 7097588. PMID 18049472 .   
  21. ↑ Whitehead KA, Dahlman JE, Langer RS, Anderson DG (2011). "¿Silenciamiento o estimulación? Administración de siRNA y el sistema inmunitario". Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering . 2 : 77–96 . doi : 10.1146/annurev-chembioeng-061010-114133 . PMID 22432611. S2CID 28803811 .  
  22. ↑ Haller O, Kochs G, Weber F (octubre-diciembre de 2007). "Interferón, Mx y contramedidas virales" . Cytokine & Growth Factor Reviews . 18 ( 5–6 ): 425–433 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2007.06.001 . PMC 7185553. PMID 17683972 .  
  23. 1 2 3 4 5 6 7 8 Platanias LC (mayo de 2005). "Mecanismos de señalización mediada por interferón tipo I y tipo II" . Nature Reviews. Immunology . 5 (5): 375– 386. Bibcode : 2005NatRI...5..375P . doi : 10.1038/nri1604 . PMID 15864272. S2CID 1472195 .  
  24. ↑ Samarajiwa SA, Forster S, Auchettl K, Hertzog PJ (enero de 2009). "INTERFEROME: la base de datos de genes regulados por interferón" . Nucleic Acids Research . 37 (número especial sobre bases de datos): D852– D857. doi : 10.1093/nar/gkn732 . PMC 2686605. PMID 18996892 .  
  25. ↑ Xu GP, Zhang ZL, Xiao S, Zhuang LK, Xia D, Zou QP, et al. (marzo de 2013). "Rig-G regula negativamente las actividades de la ligasa SCF-E3 al interrumpir el ensamblaje del complejo señalosoma COP9". Biochemical and Biophysical Research Communications . 432 (3): 425– 430. Bibcode : 2013BBRC..432..425X . doi : 10.1016/j.bbrc.2013.01.132 . PMID 23415865 .  
  26. ↑ Li D, Sun J, Liu W, Wang X, Bals R, Wu J, et al. (2016-10-04). "Rig-G es un factor inhibidor del crecimiento de células de cáncer de pulmón que suprime STAT3 y NF-κB" . Oncotarget . 7 ( 40): 66032– 66050. doi : 10.18632/oncotarget.11797 . ISSN 1949-2553 . PMC 5323212. PMID 27602766 .    
  27. ↑ Navratil V, de Chassey B, Meyniel L, Pradezynski F, André P, Rabourdin-Combe C, et al. (julio de 2010). "Comparación a nivel de sistema de las interacciones proteína-proteína entre virus y la red del sistema de interferón tipo I humano". Journal of Proteome Research . 9 (7): 3527– 3536. doi : 10.1021/pr100326j . PMID 20459142 .  
  28. 1 2 3 4 Lin RJ, Liao CL, Lin E, Lin YL (septiembre de 2004). "Bloqueo de la vía de señalización Jak-Stat inducida por interferón alfa mediante la infección por el virus de la encefalitis japonesa" . Journal of Virology . 78 (17): 9285– 9294. doi : 10.1128/JVI.78.17.9285-9294.2004 . PMC 506928. PMID 15308723 .  
  29. 1 2 Sen GC (2001). "Virus e interferones". Annual Review of Microbiology . 55 : 255–281 . doi : 10.1146/annurev.micro.55.1.255 . PMID 11544356 . 
  30. 1 2 Alcamí A, Symons JA, Smith GL (diciembre de 2000). "El receptor soluble de interferón alfa/beta (IFN) del virus vaccinia se une a la superficie celular y protege a las células de los efectos antivirales del IFN" . Journal of Virology . 74 (23): 11230– 11239. doi : 10.1128/JVI.74.23.11230-11239.2000 . PMC 113220. PMID 11070021 .  
  31. ↑ Minks MA, West DK, Benvin S, Baglioni C (octubre de 1979). "Requisitos estructurales del ARN de doble cadena para la activación de la polimerasa 2',5'-oligo(A) y la proteína quinasa de células HeLa tratadas con interferón" . The Journal of Biological Chemistry . 254 (20): 10180– 10183. doi : 10.1016/S0021-9258(19)86690-5 . PMID 489592 . 
  32. ↑ Miller JE, Samuel CE (septiembre de 1992). "La escisión proteolítica de la proteína sigma 3 del reovirus produce una mayor actividad de unión al ARN de doble cadena: identificación de un motivo de aminoácidos básicos repetido dentro de la región de unión C-terminal" . Journal of Virology . 66 (9): 5347– 5356. doi : 10.1128/JVI.66.9.5347-5356.1992 . PMC 289090. PMID 1501278 .  
  33. ↑ Chang HW, Watson JC, Jacobs BL (junio de 1992). "El gen E3L del virus vaccinia codifica un inhibidor de la proteína quinasa dependiente de ARN bicatenario inducida por interferón" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (11 ) : 4825–4829 . Bibcode : 1992PNAS...89.4825C . doi : 10.1073/pnas.89.11.4825 . PMC 49180. PMID 1350676 .  
  34. ↑ Seo SH, Hoffmann E, Webster RG (septiembre de 2002). "Los virus de influenza H5N1 letales escapan a las respuestas de citocinas antivirales del huésped". Nature Medicine . 8 (9): 950– 954. doi : 10.1038/nm757 . PMID 12195436. S2CID 8293109 .  
  35. ↑ Taylor DR, Shi ST, Romano PR, Barber GN, Lai MM (julio de 1999). "Inhibición de la proteína quinasa PKR inducible por interferón por la proteína E2 del VHC". Science . 285 (5424): 107–110 . doi : 10.1126/science.285.5424.107 . PMID 10390359 . 
  36. ↑ Taylor DR, Tian B, Romano PR, Hinnebusch AG, Lai MM, Mathews MB (febrero de 2001). "La proteína de envoltura E2 del virus de la hepatitis C no inhibe la PKR por simple competencia con los sitios de autofosforilación en el dominio de unión al ARN" . Journal of Virology . 75 (3): 1265–1273 . doi : 10.1128/JVI.75.3.1265-1273.2001 . PMC 114032. PMID 11152499 .  
  37. ↑ Abid K, Quadri R, Negro F (marzo de 2000). "Virus de la hepatitis C, la proteína de envoltura E2 y la resistencia al interferón alfa" . Science . 287 (5458): 1555. doi : 10.1126/science.287.5458.1555a . PMID 10733410 . 
  38. ↑ Pawlotsky JM (diciembre de 2003). "La naturaleza de la resistencia al interferón alfa en la infección por el virus de la hepatitis C". Current Opinion in Infectious Diseases . 16 (6): 587– 592. doi : 10.1097/00001432-200312000-00012 . PMID 14624110. S2CID 72191620 .  
  39. 1 2 3 Sa Ribero M, Jouvenet N, Dreux M, Nisole S (julio de 2020). "Interacción entre el SARS-CoV-2 y la respuesta del interferón tipo I" . PLOS Pathogens . 16 (7) e1008737. doi : 10.1371/journal.ppat.1008737 . PMC 7390284. PMID 32726355 .  
  40. ↑ Palermo E, Di Carlo D, Sgarbanti M, Hiscott J (agosto de 2021). "Interferones de tipo I en la patogénesis de la COVID-19" . Biology . 10 ( 9): 829. doi : 10.3390/biology10090829 . PMC 8468334. PMID 34571706 .  
  41. ↑ Toor SM, Saleh R, Sasidharan Nair V, Taha RZ, Elkord E (enero de 2021). "Respuestas de células T y terapias contra la infección por SARS-CoV-2" . Inmunología . 162 ( 1): 30– 43. doi : 10.1111/imm.13262 . PMC 7730020. PMID 32935333 .  
  42. 1 2 Bartleson JM, Radenkovic D, Covarrubias AJ, Furman D, Winer DA, Verdin E (septiembre de 2021). "SARS-CoV-2, COVID-19 y el sistema inmunitario envejecido" . Nature Aging . 1 (9): 769– 782. doi : 10.1038/s43587-021-00114-7 . PMC 8570568. PMID 34746804 .  
  43. 1 2 Park A, Iwasaki A (junio de 2020). "Interferones de tipo I y tipo III: inducción, señalización, evasión y aplicación para combatir la COVID-19" . Cell Host & Microbe . 27 (6): 870– 878. doi : 10.1016/j.chom.2020.05.008 . PMC 7255347. PMID 32464097 .  
  44. ↑ Reis G, Moreira Silva EA, Medeiros Silva DC, Thabane L, Campos VH, Ferreira TS, et al. (febrero de 2023). " Tratamiento temprano con interferón lambda pegilado para la COVID-19" . The New England Journal of Medicine . 388 (6): 518– 528. doi : 10.1056/NEJMoa2209760 . PMC 9933926. PMID 36780676 .   
  45. ↑ Rice GP, Incorvaia B, Munari L, Ebers G, Polman C, D'Amico R, et al. (2001). "Interferón en la esclerosis múltiple remitente-recurrente" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2001 (4) CD002002. doi : 10.1002/14651858.CD002002 . PMC 7017973. PMID 11687131 .   
  46. ↑ Paolicelli D, Direnzo V, Trojano M (14 de septiembre de 2009). " Revisión del interferón beta-1b en el tratamiento de la esclerosis múltiple temprana y recurrente" . Biologics . 3 : 369–376 . PMC 2726074. PMID 19707422 .  
  47. 1 2 Goldstein D, Laszlo J (septiembre de 1988). " El papel del interferón en la terapia del cáncer: una perspectiva actual" . CA. 38 (5): 258–277 . doi : 10.3322/canjclin.38.5.258 . PMID 2458171. S2CID 9160289 .  
  48. ↑ Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, Middleton MR, Testori A, Dréno B, et al. (marzo de 2008). "Guías prácticas para el manejo de los efectos secundarios del interferón alfa-2b en pacientes que reciben tratamiento adyuvante para el melanoma: opinión de expertos" . Cancer . 112 (5): 982–994 . doi : 10.1002/cncr.23251 . PMID 18236459 .  
  49. ↑ Cooksley WG (marzo de 2004). "El papel de la terapia con interferón en la hepatitis B" . MedGenMed . 6 (1): 16. PMC 1140699. PMID 15208528 .  
  50. ↑ Shepherd J, Waugh N, Hewitson P (2000). "Terapia combinada (interferón alfa y ribavirina) en el tratamiento de la hepatitis C crónica: una revisión rápida y sistemática" . Health Technology Assessment . 4 (33): 1– 67. doi : 10.3310/hta4330 . PMID 11134916 . 
  51. ↑ "Genotipos de hepatitis C" . Hepatitis C Trust . 2023. Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  52. ↑ Cunningham M, Foster GR (marzo de 2012). "Eficacia y seguridad de telaprevir en pacientes con infección por hepatitis C de genotipo 1" . Avances terapéuticos en gastroenterología . 5 (2): 139– 151. doi : 10.1177/1756283X11426895 . PMC 3296085. PMID 22423262 .  
  53. ↑ Poordad F, McCone J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al. (marzo de 2011). "Boceprevir para la infección crónica por VHC genotipo 1 no tratada" . The New England Journal of Medicine . 364 (13): 1195– 1206. doi : 10.1056/NEJMoa1010494 . PMC 3766849. PMID 21449783 .   
  54. ↑ Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. (marzo de 2011). "Boceprevir para la infección crónica por VHC genotipo 1 previamente tratada" . The New England Journal of Medicine . 364 (13): 1207– 1217. doi : 10.1056/NEJMoa1009482 . PMC 3153125. PMID 21449784 .   
  55. ↑ Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. (mayo de 2013). "Sofosbuvir para la infección crónica por hepatitis C no tratada previamente" . The New England Journal of Medicine . 368 (20): 1878– 1887. doi : 10.1056/NEJMoa1214853 . PMID 23607594 .  
  56. ↑ Ishikawa T (octubre de 2008). "Prevención secundaria de la recurrencia mediante terapia con interferón después de la terapia de ablación para el carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis C crónica" . World Journal of Gastroenterology . 14 (40): 6140– 6144. doi : 10.3748/wjg.14.6140 . PMC 2761574. PMID 18985803 .  
  57. ^ Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O'Huigin C, et al. (octubre de 2009). "Variación genética en IL28B y eliminación espontánea del virus de la hepatitis C" . Naturaleza . 461 (7265): 798– 801. Bibcode : 2009Natur.461..798T . doi : 10.1038/naturaleza08463 . PMC 3172006 . PMID 19759533 .   
  58. ↑ Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, et al. (septiembre de 2009). " La variación genética en IL28B predice la eliminación viral inducida por el tratamiento de la hepatitis C" . Nature . 461 (7262): 399– 401. Bibcode : 2009Natur.461..399G . doi : 10.1038/nature08309 . PMID 19684573. S2CID 1707096 .   
  59. 1 2 3 Wilhelmus KR (enero de 2015). "Tratamiento antiviral y otras intervenciones terapéuticas para la queratitis epitelial por virus del herpes simple" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 1 (1) CD002898. doi : 10.1002/14651858.CD002898.pub5 . PMC 4443501. PMID 25879115 .  
  60. ↑ Pinto EF, Andrade C (2016). "Depresión relacionada con el interferón: una introducción a los mecanismos, el tratamiento y la prevención de un problema clínico común" . Neurofarmacología actual . 14 (7): 743– 748. doi : 10.2174/1570159x14666160106155129 . ISSN 1875-6190 . PMC 5050402. PMID 26733280 .   
  61. ↑ Zahiu CD, Rimbas M (junio de 2014). " Efectos secundarios neuropsiquiátricos del tratamiento con interferón alfa: fisiopatología y opciones terapéuticas" . Maedica . 9 (2): 121–126 . ISSN 1841-9038 . PMC 4296753. PMID 25705266 .   
  62. ↑ Bhatti Z, Berenson CS (febrero de 2007). "Enfermedad sistémica por arañazo de gato en adultos asociada con la terapia para la hepatitis C" . BMC Infectious Diseases . 7 8. doi : 10.1186/1471-2334-7-8 . PMC 1810538. PMID 17319959 .  
  63. ↑ Long SS, Pickering LK, Prober CG (2012). Principios y práctica de las enfermedades infecciosas pediátricas . Elsevier Health Sciences. pág. 1502. ISBN  978-1437727029Archivado del original el 29/12/2019 . Consultado el 01/09/2017 .
  64. ↑ Jamall IS, Yusuf S, Azhar M, Jamall S (noviembre de 2008). "¿Es el interferón pegilado superior al interferón, con ribavirina, en los genotipos 2/3 de la hepatitis C crónica?" . World Journal of Gastroenterology . 14 (43): 6627– 6631. doi : 10.3748/wjg.14.6627 . PMC 2773302 . PMID 19034963 .  
  65. ↑ "Declaración de consenso de los NIH sobre el manejo de la hepatitis C: 2002". Declaraciones de consenso y estado de la ciencia de los NIH . 19 (3): 1– 46. 2002. PMID 14768714 . 
  66. ↑ Sharieff KA, Duncan D, Younossi Z (febrero de 2002). "Avances en el tratamiento de la hepatitis C crónica: interferones 'pegilados'". Cleveland Clinic Journal of Medicine . 69 (2): 155– 159. doi : 10.3949/ccjm.69.2.155 (inactivo el 9 de julio de 2026). PMID 11990646 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2026 ( enlace )
  67. ↑ Stringfellow DA, Glasgow LA (agosto de 1972). "Clorhidrato de tilorona: un agente inductor de interferón oral" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 2 (2): 73– 78. doi : 10.1128/aac.2.2.73 . PMC 444270. PMID 4670490 .  
  68. ↑ Ekins S, Lingerfelt MA, Comer JE, Freiberg AN, Mirsalis JC, O'Loughlin K, et al. (febrero de 2018). " Eficacia del diclorhidrato de tilorona contra la infección por el virus del Ébola" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 62 (2) e01711-17. doi : 10.1128/AAC.01711-17 . PMC 5786809. PMID 29133569 .   
  69. ↑ Arregui MB, Mc Callum GJ, Smith I, Villaverde MS, Wolman FJ, Targovnik AM, et al. (agosto de 2018). "Producción de interferón beta felino biológicamente activo en larvas de insectos utilizando un baculovirus recombinante" . 3 Biotech . 8 (8): 341. doi : 10.1007/s13205-018-1369-x . PMC 6063813. PMID 30073126 .   
  70. ↑ Mueller RS, Hartmann K (mayo de 2021). "Terapias con interferón en animales pequeños". The Veterinary Journal . 271 105648. doi : 10.1016/j.tvjl.2021.105648 . PMID 33840487 . 
  71. ↑ Jiang H, Yang H, Kapczynski DR (22 de septiembre de 2011). "El pretratamiento con interferón alfa de pollo reduce la replicación viral de los virus de influenza aviar pandémica H1N1 y H5N9 en cultivos de células pulmonares de diferentes especies aviares" . Virology Journal . 8 447. doi : 10.1186/1743-422X-8-447 . PMC 3197513. PMID 21939525 .  
  72. ↑ Santhakumar D, Rubbenstroth D, Martinez-Sobrido L, Munir M (2017). " Interferones aviares y sus efectores antivirales" . Frontiers in Immunology . 8 : 49. doi : 10.3389/fimmu.2017.00049 . PMC 5281639. PMID 28197148 .  
  73. ↑ Kolata G (22 de enero de 2015). "Jean Lindenmann, quien dedicó su vida al interferón, muere a los 90 años" . The New York Times . Archivado del original el 27 de diciembre de 2019. Consultado el 12 de febrero de 2015 .
  74. 1 2 Isaacs A, Lindenmann J (septiembre de 1957). "Interferencia viral. I. El interferón". Actas de la Real Sociedad de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 147 ( 927): 258– 267. Bibcode : 1957RSPSB.147..258I . doi : 10.1098/rspb.1957.0048 . PMID 13465720. S2CID 202574492 .  
  75. 1 2 Pestka S (julio de 2007). "Los interferones: 50 años después de su descubrimiento, aún queda mucho por aprender" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (28): 20047– 20051. doi : 10.1074/jbc.R700004200 . PMID 17502369 . 
  76. ↑ Stewart II WE (17 de abril de 2013). El sistema del interferón . Springer Science & Business Media. pág. 1. ISBN  978-3-7091-3432-0.
  77. ^ Nagano Y, Kojima Y (octubre de 1954). " [ Propiedad inmunizante del virus vaccinia inactivado por rayos ultravioleta ] " [ Propiedad inmunizante del virus vaccinia inactivado por rayos ultravioleta ] . Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de Ses Filiales (en francés). 148 ( 19-20 ): 1700-1702 . PMID 14364998 . 
  78. ↑ Ho M, Enders JF (marzo de 1959). "Un inhibidor de la actividad viral que aparece en cultivos celulares infectados" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 45 (3): 385–389 . Bibcode : 1959PNAS...45..385H . doi : 10.1073/pnas.45.3.385 . PMC 222571. PMID 16590396 .  
  79. ↑ Tan YH, Tischfield J, Ruddle FH (febrero de 1973). "La vinculación de los genes para la proteína antiviral inducida por interferón humano y los rasgos de indofenol oxidasa-B con el cromosoma G-21" . The Journal of Experimental Medicine . 137 (2): 317–330 . doi : 10.1084/jem.137.2.317 . PMC 2139494. PMID 4346649 .  
  80. ↑ Tan YH (marzo de 1976). "Cromosoma 21 y el efecto inhibidor del crecimiento celular de las preparaciones de interferón humano". Nature . 260 ( 5547): 141– 143. Bibcode : 1976Natur.260..141T . doi : 10.1038/260141a0 . PMID 176593. S2CID 4287343 .  
  81. ↑ Meager A, Graves H, Burke DC, Swallow DM (agosto de 1979). "Participación de un gen en el cromosoma 9 en la producción de interferón por fibroblastos humanos". Nature . 280 ( 5722): 493– 495. Bibcode : 1979Natur.280..493M . doi : 10.1038/280493a0 . PMID 460428. S2CID 4315307 .  
  82. ↑ Berthold W, Tan C, Tan YH (junio de 1978). "Modificaciones químicas del/de los residuo(s) de tirosilo y acción del interferón de fibroblastos humanos" . European Journal of Biochemistry . 87 (2): 367– 370. doi : 10.1111/j.1432-1033.1978.tb12385.x . PMID 678325 . 
  83. ↑ Berthold W, Tan C, Tan YH (julio de 1978). "Purificación y marcaje in vitro de interferón de una línea celular fibroblastoide humana" . The Journal of Biological Chemistry . 253 (14): 5206– 5212. doi : 10.1016/S0021-9258(17)34678-1 . PMID 670186 . 
  84. 1 2 Tan YH, Barakat F, Berthold W, Smith-Johannsen H, Tan C (agosto de 1979). "El aislamiento y la composición de aminoácidos/azúcares del interferón fibroblastoide humano" . The Journal of Biological Chemistry . 254 (16): 8067– 8073. doi : 10.1016/S0021-9258(18)36051-4 . PMID 468807 . 
  85. ↑ Zoon KC, Smith ME, Bridgen PJ, Anfinsen CB, Hunkapiller MW, Hood LE (febrero de 1980). "Secuencia amino terminal del componente principal del interferón linfoblastoide humano". Science . 207 (4430): 527– 528. Bibcode : 1980Sci...207..527Z . doi : 10.1126/science.7352260 . PMID 7352260 . 
  86. ↑ Okamura H, Berthold W, Hood L, Hunkapiller M, Inoue M, Smith-Johannsen H, et al. (agosto de 1980). "Interferón fibroblastoide humano: cromatografía de columna inmunosorbente y secuencia de aminoácidos N-terminal". Biochemistry . 19 (16): 3831– 3835. doi : 10.1021/bi00557a028 . PMID 6157401 .  
  87. ↑ Knight E, Hunkapiller MW, Korant BD, Hardy RW, Hood LE (febrero de 1980). "Interferón de fibroblastos humanos: análisis de aminoácidos y secuencia de aminoácidos del extremo amino". Science . 207 (4430): 525– 526. Bibcode : 1980Sci...207..525K . doi : 10.1126/science.7352259 . PMID 7352259 . 
  88. ↑ Weissenbach J, Chernajovsky Y, Zeevi M, Shulman L, Soreq H, Nir U, et al. (diciembre de 1980). "Dos ARNm de interferón en fibroblastos humanos: traducción in vitro y estudios de clonación en Escherichia coli" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 77 (12): 7152– 7156. Bibcode : 1980PNAS...77.7152W . doi : 10.1073/pnas.77.12.7152 . PMC 350459. PMID 6164058 .   
  89. ↑ Taniguchi T, Fujii-Kuriyama Y, Muramatsu M (julio de 1980). "Clonación molecular del ADNc del interferón humano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 77 (7): 4003– 4006. Bibcode : 1980PNAS...77.4003T . doi : 10.1073/pnas.77.7.4003 . PMC 349756. PMID 6159625 .  
  90. ↑ Nagata S, Mantei N, Weissmann C (octubre de 1980). "La estructura de uno de los ocho o más genes cromosómicos distintos para el interferón alfa humano". Nature . 287 ( 5781): 401– 408. Bibcode : 1980Natur.287..401N . doi : 10.1038/287401a0 . PMID 6159536. S2CID 29500779 .  
  91. ↑ Gray PW, Goeddel DV (agosto de 1982). "Estructura del gen del interferón inmune humano". Nature . 298 (5877): 859– 863. Bibcode : 1982Natur.298..859G . doi : 10.1038/298859a0 . PMID 6180322. S2CID 4275528 .  
  92. ↑ Nagata S, Taira H, Hall A, Johnsrud L, Streuli M, Ecsödi J, et al. (marzo de 1980). "Síntesis en E. coli de un polipéptido con actividad de interferón de leucocitos humanos". Nature . 284 ( 5754): 316– 320. Bibcode : 1980Natur.284..316N . doi : 10.1038/284316a0 . PMID 6987533. S2CID 4310807 .   
  93. ↑ Patente estadounidense 6207146 , Tan YH, Hong WJ, "Expresión génica en células de mamíferos", emitida el 27 de abril de 2001, asignada al Instituto de Biología Molecular y Celular. 
  94. ↑ Cantell K (1998). La historia del interferón: los altibajos en la vida de un científico . Singapur; Nueva York: World Scientific. ISBN 978-981-02-3148-4.
  95. ↑ Tan YH, Armstrong JA, Ke YH, Ho M (septiembre de 1970). "Regulación de la producción celular de interferón: mejora mediante antimetabolitos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 67 (1): 464– 471. Bibcode : 1970PNAS...67..464T . doi : 10.1073/pnas.67.1.464 . PMC 283227. PMID 5272327 .  
  96. ^ Patente estadounidense 3773924 , Ho M, Armstrong JA, Ke YH, Tan YH, "Interferon Production", expedida el 20 de noviembre de 1973. 
  97. 1 2 Wang X, Wang Q, Xie A, Deng L, Huang Z, Zhao Y, et al. (2026-06-03). "Rastreando el origen evolutivo del interferón hasta los cordados basales y revelando su funcionalidad antiviral en vertebrados sin mandíbulas". bioRxiv 10.64898/2026.05.30.728932 .  
  98. 1 2 3 4 5 6 Krause CD, Pestka S (diciembre de 2015). "Cortar, copiar, mover, eliminar: el estudio de los genes del interferón humano revela múltiples mecanismos subyacentes a su evolución en los amniotas". Cytokine . 76 (2): 480– 495. doi : 10.1016/j.cyto.2015.07.019 . PMID 26228976 . 
  99. 1 2 3 Chen SN, Gan Z, Hou J, Yang YC, Huang L, Huang B, et al. (22 de febrero de 2022). "Identificación y establecimiento del interferón tipo IV y caracterización del interferón-υ, incluidos sus receptores de citocinas de clase II IFN-υR1 e IL-10R2" . Nature Communications . 13 (1) 999. Bibcode : 2022NatCo..13..999C . doi : 10.1038/s41467-022-28645-6 . PMC 8863823. PMID 35194032 .   
  100. ↑ Krause CD (julio de 2016). "La pérdida de intrones en los genes del interferón sigue una serie de etapas distintas y puede conferir una ventaja evolutiva". Cytokine . 83 : 193–205 . doi : 10.1016/j.cyto.2016.04.018 . PMID 27155818 . 
  101. ↑ Bekisz J, Schmeisser H, Hernandez J, Goldman ND, Zoon KC (diciembre de 2004). "Interferones alfa, beta y omega humanos". Growth Factors . 22 (4): 243– 251. doi : 10.1080/08977190400000833 . PMID 15621727. S2CID 84918367 .  
  102. ↑ "Grupo de genes: Interferones | Comité de Nomenclatura de Genes HUGO" . www.genenames.org .
  103. 1 2 Boudinot P, Langevin C, Secombes CJ, Levraud JP (noviembre de 2016). "Las peculiaridades de los interferones tipo I de los peces" . Viruses . 8 ( 11): 298. Bibcode : 2016Virus...8..298B . doi : 10.3390/v8110298 . PMC 5127012. PMID 27827855 .  
  104. 1 2 Zou J, Secombes CJ (diciembre de 2011). "Interferones de peces teleósteos y su papel en la inmunidad". Inmunología del desarrollo y comparada . 35 (12): 1376– 1387. Bibcode : 2011DCImm..35.1376Z . doi : 10.1016/j.dci.2011.07.001 . PMID 21781984 . 
  105. ↑ Laghari ZA, Chen SN, Li L, Huang B, Gan Z, Zhou Y, et al. (julio de 2018). "Diferencias funcionales, de señalización y transcripcionales de tres IFN de tipo I distintos en un pez perciforme, el pez mandarín Siniperca chuatsi". Developmental and Comparative Immunology . 84 (1): 94– 108. doi : 10.1016/j.dci.2018.02.008 . PMID 29432791. S2CID 3455413 .   

Lecturas adicionales

  • Taylor MW (2014). «Interferones». Virus y el hombre: una historia de interacciones . págs. 101–119 . doi : 10.1007/978-3-319-07758-1_7 . ISBN  978-3-319-07757-4. PMC 7123835 . 
  • Logotipo de Wikimedia CommonsContenido multimedia relacionado con los interferones en Wikimedia Commons.
Lecturas relacionadas
6 articulos
Este es un buen artículo. Haz clic aquí para obtener más información.Huésped (biología)En biología y medicina , un huésped es un organismo más grande que alberga a un organismo más pequeño ; [ 1 ] ya sea un huésped parásito , mutualis...Una micrografía electrónica del virus que causó la gripe española.VirusUn virus es un agente infeccioso submicroscópico que se replica solo dentro de las células vivas de un organismo . [1] Los virus infectan todas las...Célula (biología)Célula (biología)La célula es la unidad estructural y funcional básica de todas las formas de vida . Cada célula está formada por un citoplasma encerrado en una mem...ProteínaProteínaLas proteínas son grandes biomoléculas y macromoléculas que comprenden una o más cadenas largas de residuos de aminoácidos . Las proteínas realizan...CitocinaCitocinaLas citocinas (/'saɪ.tə.kaɪn/) [1] son ​​una categoría amplia y flexible de proteínas pequeñas (~5–25 kDa [2] ) importantes en la señalización celu...Ver subtítuloSistema inmunitarioImagen de microscopio electrónico de barrido de un solo neutrófilo (amarillo/derecha) envolviendo la bacteria del ántrax (naranja/izquierda): la ba...