FBXW11

βTrCP2 (proteína 2 que contiene repeticiones de beta-transducina; también conocida como Fbxw11 o HOS) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FBXW11 (F-box y dominio de repetición WD que contiene 11) . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas F-box , que se caracteriza por un motivo estructural de aproximadamente 40 residuos , la F-box. Las proteínas F-box constituyen una de las cuatro subunidades del complejo de ubiquitina ligasa llamado SCF ( Skp1-Cul1-proteína F-box ), que a menudo, pero no siempre, reconocen sustratos de manera dependiente de la fosforilación. Las proteínas F-box se dividen en 3 clases:

• Fbxws que contienen repeticiones WD40 ,
• Fbxls que contienen repeticiones ricas en leucina ,
• y Fbxos que contienen módulos de interacción proteína-proteína "diferentes" o que no tienen motivos reconocibles.

La proteína codificada por FBXW11 pertenece a la clase Fbxw, ya que, además de una caja F, contiene múltiples repeticiones WD40. Esta proteína es homóloga a βTrCP de Xenopus , Met30 de levadura , Scon2 de Neurospora y Slimb de Drosophila . En mamíferos, además de βTrCP2, también existe una proteína paráloga (denominada βTrCP1 o FBXW1 ), pero, hasta el momento, sus funciones parecen redundantes e indistinguibles.

La βTrCP humana (conocida como βTrCP1 y βTrCP2) se identificó originalmente como una ubiquitina ligasa celular que se une a la proteína viral Vpu del VIH-1 para eliminar la CD4 celular conectándola a la maquinaria proteolítica. ^{[ 7 ]} Posteriormente, se demostró que la βTrCP regula múltiples procesos celulares al mediar la degradación de varios objetivos. ^{[ 8 ]} Los reguladores del ciclo celular constituyen un grupo importante de sustratos de la βTrCP. Durante la fase S, la βTrCP mantiene a raya a la CDK1 al promover la degradación de la fosfatasa CDC25A, ^{[ 9 ]} mientras que en G2, la βTrCP contribuye a la activación de la CDK1 al dirigir la quinasa WEE1 para su degradación. ^{[ 10 ]} En la mitosis temprana, βTrCP media la degradación de EMI1, ^{[ 11 ] [ 12 ]} un inhibidor del complejo ubiquitina ligasa APC/C , que es responsable de la transición anafase-metafase (al inducir la proteólisis de Securina) y la salida mitótica (al impulsar la degradación de las subunidades de ciclina activadoras de CDK1 mitóticas ). Además, βTrCP controla APC/C al dirigirse a REST, eliminando así su represión transcripcional sobre MAD2, un componente esencial del punto de control del ensamblaje del huso que mantiene a APC/C inactivo hasta que todas las cromátidas se unen a los microtúbulos del huso. ^{[ 13 ]}

βTrCP desempeña funciones importantes en la regulación de los puntos de control del ciclo celular. En respuesta al estrés genotóxico, contribuye a desactivar la actividad de CDK1 al mediar la degradación de CDC25A en colaboración con Chk1, ^{[ 9 ] [ 14 ]} impidiendo así la progresión del ciclo celular antes de la finalización de la reparación del ADN. Durante la recuperación de la replicación del ADN y el daño al ADN, βTrCP se dirige a Claspin de manera dependiente de Plk1. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

βTrCP también ha surgido como un actor importante en la traducción de proteínas, el crecimiento y la supervivencia celular. En respuesta a los mitógenos, PDCD4, un inhibidor del factor de iniciación de la traducción eIF4A, se degrada rápidamente de manera dependiente de βTrCP y S6K1, lo que permite una traducción eficiente de proteínas y el crecimiento celular. ^{[ 18 ]} βTrCP también coopera con mTOR y CK1α para inducir la degradación de DEPTOR (un inhibidor de mTOR), generando así un bucle de autoamplificación para promover la activación completa de mTOR. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Al mismo tiempo, βTrCP media la degradación de la proteína proapoptótica BimEL para promover la supervivencia celular. ^{[ 22 ]}

βTrCP también se asocia con IkappaBalpha fosforilado y motivos de destrucción de beta-catenina , probablemente funcionando en múltiples programas transcripcionales al regular las vías NF-kappaB y WNT . ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Se ha demostrado que BTRC (gen) interactúa con:

βTrCP se comporta como una oncoproteína en algunos tejidos. Se han encontrado niveles elevados de expresión de βTrCP en cáncer colorrectal, ^{[ 36 ]} pancreático, ^{[ 37 ]} hepatoblastoma, ^{[ 38 ]} y de mama. ^{[ 39 ]}