Baricitinib

Baricitinib , vendido bajo la marca Olumiant entre otras, es un medicamento inmunomodulador utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide , la alopecia areata y la COVID-19 . ^{[7] [8] [9] [10]} Actúa como un inhibidor de la cinasa Janus (JAK), bloqueando los subtipos JAK1 y JAK2 . ^[11]

El baricitinib está aprobado para uso médico en la Unión Europea ^[8] y en los Estados Unidos. ^{[9] [12] [10]}

En febrero de 2017, baricitinib fue aprobado para su uso en la Unión Europea como terapia de segunda línea para la artritis reumatoide activa de moderada a grave en adultos, ya sea solo o en combinación con metotrexato . ^{[13] [8]}

En mayo de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el baricitinib para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide moderada a gravemente activa que han tenido una respuesta inadecuada a una o más terapias con antagonistas del TNF. ^{[12] [9] [7]}

En mayo de 2022, la FDA aprobó el baricitinib para el tratamiento de la COVID-19 en adultos hospitalizados que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva o no invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). ^{[7] [14] [15]} El baricitinib es el primer tratamiento inmunomodulador para la COVID-19 que recibe la aprobación de la FDA. ^[15]

En los Estados Unidos, el baricitinib está autorizado bajo una autorización de uso de emergencia (EUA) para el tratamiento de COVID-19 en personas hospitalizadas de 2 a menos de 18 años de edad que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica no invasiva o invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea. ^[14]

En junio de 2022, la FDA autorizó el baricitinib para el tratamiento de la alopecia areata grave. ^{[10] [16]}

Durante el embarazo, el uso de baricitinib está contraindicado. ^{[2] [13]}

En los estudios, se observaron infecciones de las vías respiratorias superiores y niveles elevados de colesterol en sangre ( hipercolesterolemia ) en más del 10 % de los participantes. Los efectos secundarios menos comunes incluyeron otras infecciones como herpes zóster , herpes simple , infecciones del tracto urinario y gastroenteritis . ^[13]

Al metabolizarse solo en pequeña medida, la sustancia tiene un bajo potencial de interacciones. En estudios, los inhibidores de las enzimas hepáticas CYP3A4 , CYP2C19 y CYP2C9 , así como el inductor de CYP3A4 rifampicina , no tuvieron una influencia relevante en las concentraciones de baricitinib en el torrente sanguíneo. Si bien baricitinib bloquea varias proteínas transportadoras in vitro , las interacciones clínicamente relevantes a través de este mecanismo se consideran muy poco probables, excepto quizás para el transportador de cationes SLC22A1 (OCT1). ^[13]

No se puede excluir un efecto aditivo con otros inmunosupresores . ^[13]

El baricitinib es un inhibidor de la cinasa Janus (JAK) que inhibe reversiblemente la cinasa Janus 1 con una concentración inhibitoria máxima media (CI50 ₎ de 5,9  nM y la cinasa Janus 2 con una CI50 _de 5,7 nM. La tirosina cinasa 2 , que pertenece a la misma familia de enzimas, se ve menos afectada (CI50 ₌ 53 nM), y la cinasa Janus 3 mucho menos (CI50 _> 400 nM). A través de una vía de transducción de señales que involucra a las proteínas STAT , esto finalmente modula la expresión génica en las células inmunológicas. ^[13]

Otros inhibidores de JAK incluyen tofacitinib , que está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la colitis ulcerosa; ^{[17] [18]} fedratinib , ^[19] y ruxolitinib . ^{[20] [21]}

La sustancia se absorbe rápidamente en el intestino con una biodisponibilidad absoluta del 79%. Alcanza los niveles plasmáticos más altos después de aproximadamente una hora; en diferentes individuos el tiempo para alcanzar este nivel varía de 0,5 a 3 horas. La ingesta de alimentos no tiene una influencia relevante en la farmacocinética del fármaco. El 50% del baricitinib circulante se une a las proteínas del plasma sanguíneo . ^[13]

Menos del 10% de la sustancia se metaboliza en cuatro productos de oxidación diferentes por el CYP3A4; el resto permanece inalterado. La vida media de eliminación es de 12,5 horas en promedio. Alrededor del 75% se elimina por la orina y el 20% por las heces . ^[13]

El baricitinib fue descubierto por Incyte y licenciado a Eli Lilly . ^[22]

En enero de 2016, Eli Lilly presentó una nueva solicitud de fármaco a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la aprobación de baricitinib para tratar la artritis reumatoide activa de moderada a grave. ^[23]

En diciembre de 2016, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la aprobación de baricitinib como terapia para la artritis reumatoide. ^[11] La aprobación de la Unión Europea se concedió en febrero de 2017. ^[8]

A pesar de las expectativas generalizadas de que la FDA aprobaría el baricitinib para la artritis reumatoide, ^[24] en abril de 2017, la FDA emitió un rechazo, citando preocupaciones sobre la dosificación y la seguridad. ^{[25] [26]}

En mayo de 2018, el baricitinib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la artritis reumatoide. ^{[9] [12] [10]}

En marzo de 2020, la FDA de EE. UU. otorgó la designación de terapia innovadora a baricitinib para el tratamiento de la alopecia areata ^[27] y otorgó la aprobación en junio de 2022. ^[16]

La eficacia y seguridad del baricitinib en la alopecia areata se estudió en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ensayo AA-1 y ensayo AA-2) con participantes que tenían al menos un 50 % de pérdida de cabello en el cuero cabelludo, medida con la herramienta de gravedad de la alopecia, durante más de seis meses. ^[10] Los participantes en estos ensayos recibieron un placebo, 2 miligramos de baricitinib o 4 miligramos de baricitinib todos los días. ^[10] La medición principal de la eficacia para ambos ensayos fue la proporción de participantes que lograron al menos un 80 % de cobertura de cabello en el cuero cabelludo en la semana 36. ^[10]

Hasta agosto de 2016 ^[actualizar], se habían registrado 31 ensayos clínicos para baricitinib, de los cuales 24 se habían completado, ^[28] y 4 de los 6 ensayos de fase 3 se habían completado. ^{[29] [ necesita actualización ]}

En marzo de 2022 ^[actualizar], un ensayo clínico de fase III mostró el recrecimiento del cabello en personas con alopecia areata . ^[30]

En abril de 2020, Lilly anunció que estaba investigando el uso de baricitinib para tratar a personas con COVID-19 . Se esperaba que la actividad antiinflamatoria del fármaco actuara sobre la cascada inflamatoria asociada con la COVID-19. ^{[31] [32]}

En abril y junio de 2020, se publicaron en línea los dos primeros estudios sobre baricitinib prescrito para personas hospitalizadas con COVID-19. ^{[33] [34]} Luego, en noviembre de 2020, una investigación publicada mostró que el baricitinib era beneficioso para el tratamiento de personas con COVID-19. Según el artículo, "las acciones mecanicistas de un inhibidor de la cinasa Janus-1/2 se dirigen a la entrada viral, la replicación y la tormenta de citocinas , y se asocian con resultados beneficiosos, incluso en personas mayores gravemente enfermas". ^[35]

En un ensayo clínico de personas hospitalizadas con COVID-19, se demostró que baricitinib, en combinación con remdesivir, redujo el tiempo de recuperación dentro de los 29 días posteriores al inicio del tratamiento, en comparación con los participantes que recibieron un placebo con remdesivir. ^[36]

Los datos que respaldan la autorización de uso de emergencia (EUA) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA ) para baricitinib combinado con remdesivir se basaron en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ACTT-2), que fue realizado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los EE. UU. (NIAID). ^{[37] [38]} Este ensayo clínico evaluó si baricitinib afectó el tiempo que tardaron los sujetos que también tomaban remdesivir en recuperarse de COVID-19. ^[37] El ensayo siguió a los participantes durante 29 días e incluyó a 1033 participantes con COVID-19 moderado o grave; 515 participantes recibieron baricitinib más remdesivir y 518 participantes recibieron placebo más remdesivir. ^[37] La ​​recuperación se definió como ser dado de alta del hospital o estar hospitalizado pero no requerir oxígeno suplementario y ya no requerir atención médica continua. ^[37] El tiempo medio de recuperación de la COVID-19 fue de siete días para el grupo de baricitinib más remdesivir y de ocho días para el grupo de placebo más remdesivir. ^[37] Las probabilidades de que la enfermedad de un paciente progresara hasta la muerte o fuera ventilado el día 29 fueron un 31 % más bajas en el grupo de baricitinib más remdesivir que en el grupo de placebo más remdesivir. ^[37] Las probabilidades de una mejoría clínica el día 15 fueron un 30 % más altas en el grupo de baricitinib más remdesivir que en el grupo de placebo más remdesivir. ^[37] Para todos estos criterios de valoración, los efectos fueron estadísticamente significativos. ^[37] La ​​EUA se emitió a Eli Lilly and Company . ^[37]

En noviembre de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó sus directrices sobre terapias para la COVID-19 para incluir una recomendación condicional contra el uso de remdesivir, impulsada por los resultados del ensayo Solidaridad de la OMS . ^{[39] [40]}

En noviembre de 2020, la FDA emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para la combinación de baricitinib con remdesivir , para el tratamiento de COVID-19 sospechoso o confirmado por laboratorio en personas hospitalizadas de dos años de edad o más que requieran oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). ^{[41] [42] [37]}

En septiembre de 2021, se publicó el ensayo aleatorizado y controlado con placebo más grande realizado hasta la fecha en pacientes hospitalizados con COVID-19, COV-BARRIER. ^[43] Este ensayo asignó al azar a 1525 participantes a baricitinib o placebo. Casi el 80 % de los participantes recibían corticosteroides sistémicos al momento de la inscripción. Hubo una reducción del riesgo absoluto del 2,7 % en el criterio de valoración principal de progresión a oxígeno de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva o muerte al día 28. La reducción estadísticamente significativa del 38,2 % en la mortalidad por todas las causas a los 28 días para los participantes que recibieron baricitinib en comparación con placebo fue la mayor reducción de la mortalidad hasta la fecha y se mantuvo a los 60 días. Esto se traduce en una muerte adicional evitada por cada 20 participantes tratados con baricitinib. Las frecuencias de eventos adversos graves fueron menores para los participantes que recibieron baricitinib en comparación con los que recibieron placebo. ^{[ cita requerida ]}

A partir de abril de 2021 ^[actualizar], el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) está evaluando el uso de baricitinib para incluir el tratamiento de la COVID-19 en personas hospitalizadas a partir de los diez años de edad que requieran oxígeno suplementario. ^[44]

En julio de 2021, la FDA revisó la EUA para baricitinib y lo autorizó solo para el tratamiento de la COVID-19 en personas hospitalizadas de dos años de edad o más que requieran oxígeno suplementario, ventilación mecánica no invasiva o invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). ^{[41] [42] [45]} Según la EUA revisada, no es necesario administrar baricitinib con remdesivir. ^[45]

A partir de enero de 2022, la Organización Mundial de la Salud recomienda baricitinib para personas con COVID-19 grave o crítica. ^[46] Posteriormente, en febrero de 2022, se realizó un ensayo exploratorio aleatorizado, controlado con placebo, en el que los participantes que recibían ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea fueron asignados aleatoriamente a baricitinib o placebo. Se observó una reducción relativa estadísticamente significativa del 46 % en la mortalidad por todas las causas para los participantes que recibieron baricitinib en comparación con los que recibieron placebo a los 28 días, que se mantuvo a los 60 días. ^[47]

Luego, en mayo de 2022, la FDA aprobó el uso de baricitinib para el tratamiento de adultos hospitalizados con COVID-19 que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica no invasiva o invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea con una dosis recomendada de 4 mg una vez al día durante 14 días o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurra primero. ^[48]

En marzo de 2022, el ensayo RECOVERY informó que el uso de baricitinib redujo el riesgo de muerte en aproximadamente una quinta parte en unos 12 000 participantes. ^{[49] [50] [51]}