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Miotonía congénita

Fotografía clínica que muestra a un paciente con la enfermedad de Thomsen en 1894 ( Universidad de la Sorbona ). La miotonía congénita es una canalopatía neuromuscular congénita...

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Fotografía clínica que muestra a un paciente con la enfermedad de Thomsen en 1894 ( Universidad de la Sorbona ).

La miotonía congénita es una canalopatía neuromuscular congénita que afecta a los músculos esqueléticos (músculos utilizados para el movimiento). Es un trastorno genético . La característica principal de la enfermedad es la incapacidad de la contracción iniciada para terminar, a menudo denominada relajación retardada de los músculos ( miotonía ) y rigidez . [ 1 ] Los síntomas incluyen relajación retardada de los músculos después de la contracción voluntaria (miotonía), y también pueden incluir rigidez, hipertrofia (agrandamiento), debilidad transitoriaen algunas formas del trastorno (debido a ciertas mutaciones genéticas), espasmo severo del masetero y calambres . La afección a veces se denomina síndrome de la cabra desmayada , ya que es responsable del "desmayo" epónimo que se observa en las cabras desmayadas cuando se les presenta un estímulo repentino. Cabe destacar que la miotonía congénita se asocia con un mayor riesgo de hipertermia maligna (HM) durante la anestesia general .

Síntomas y signos

Las contracciones musculares prolongadas, que ocurren más comúnmente en los músculos de las piernas en mutaciones recesivas, y más comúnmente en las manos, la cara y los párpados en mutaciones dominantes, [ 2 ] a menudo se intensifican con la inactividad, y en algunas formas se alivian con el movimiento repetitivo conocido como "efecto de calentamiento". Este efecto suele disminuir rápidamente con el reposo. Algunas personas con miotonía congénita son propensas a caerse como resultado de movimientos apresurados o una incapacidad para estabilizarse después de una pérdida de equilibrio. Durante una caída, una persona con miotonía congénita puede experimentar una parálisis rígida parcial o completa que se resolverá rápidamente una vez que termine el evento. Sin embargo, una caída en agua fría puede dejar a la persona incapacitada para moverse durante el tiempo que dure la inmersión. Al igual que con las cabras miotónicas , los niños son más propensos a caerse que los adultos, debido a su impulsividad.

Los dos tipos principales de miotonía congénita se distinguen por la gravedad de sus síntomas y sus patrones de herencia. La enfermedad de Becker suele aparecer más tarde en la infancia que la enfermedad de Thomsen y causa miotonía más grave, rigidez muscular y debilidad transitoria. [ 3 ] Aunque la miotonía en sí misma no suele estar asociada con dolor, pueden desarrollarse calambres o mialgia. [ 3 ] Las personas con enfermedad de Becker a menudo experimentan ataques temporales de debilidad muscular, particularmente en los brazos y las manos, provocados por el movimiento después de períodos de descanso. También pueden desarrollar debilidad muscular leve y permanente con el tiempo. [ 4 ] Esta debilidad muscular no se observa en personas con enfermedad de Thomsen. Sin embargo, en los últimos tiempos, a medida que se identifican más mutaciones individuales que causan miotonía congénita, estas clasificaciones limitadas de la enfermedad se utilizan cada vez menos.

Los primeros síntomas en un niño pueden incluir:

  • Dificultad para tragar
  • Arcadas
  • Movimientos rígidos que mejoran al repetirse
  • Caídas frecuentes
  • Dificultades para abrir los párpados después de una contracción intensa o del llanto (signo de von Graefe) [ 5 ]

Las posibles complicaciones pueden incluir:

  • Neumonía por aspiración (causada por dificultades para tragar)
  • Atragantamientos o arcadas frecuentes en bebés (también causados ​​por dificultades para tragar).
  • Debilidad de los músculos abdominales
  • Problemas articulares crónicos
  • Lesiones debidas a caídas

Variabilidad fenotípica

Tanto la miotonía de Thomsen como la de Becker presentan una alta variabilidad fenotípica. La gravedad de los síntomas puede variar considerablemente entre individuos y a lo largo de sus vidas. Esto puede deberse, en parte, a que existen más de 130 mutaciones diferentes conocidas que pueden causar el trastorno, cada una con sus propias especificidades, y también a que la miotonía congénita es un trastorno de los canales iónicos, y estos canales son sensibles a factores ambientales internos y externos. Se ha demostrado que el embarazo [ 6 ] y el uso de diuréticos [ 7 ] agravan la miotonía, y ambas condiciones están relacionadas con la pérdida de cationes divalentes como el magnesio y el calcio [ 8 ] . Además, se ha demostrado que en la miotonía inducida químicamente en músculo aislado de rata, la miotonía puede atenuarse aumentando el contenido de magnesio y calcio del medio extracelular [ 9 ] . Esto también se ha demostrado para músculo humano aislado [ 10 ] .

Es bien sabido que la adrenalina/epinefrina empeora la miotonía en la mayoría de las personas que padecen este trastorno, y una persona con miotonía congénita puede experimentar un aumento repentino de la dificultad para moverse en una situación particularmente estresante durante la cual se libera adrenalina.

Debido a la naturaleza invisible del trastorno, al hecho de que quienes padecen miotonía congénita a menudo parecen estar en muy buena forma física, a la falta general de conocimiento sobre el trastorno por parte de la comunidad médica y, a menudo, de los propios afectados, y a la posible inconsistencia de los síntomas, muchas personas con miotonía congénita han experimentado cierto grado de persecución social en algún momento debido a los efectos de su trastorno.

El fenómeno del calentamiento

Este fenómeno fue descrito junto con la enfermedad por Thomsen en 1876, pero su etiología sigue sin estar clara.

Los pacientes informan que la miotonía congénita puede presentarse de las siguientes maneras (esto es de primera mano). Si la persona es sedentaria y luego decide subir un tramo de escaleras, al tercer o cuarto escalón los músculos de sus piernas comienzan a tensarse significativamente, lo que le obliga a disminuir la velocidad casi hasta detenerse por completo. Pero a medida que los músculos se relajan, unos escalones más adelante, puede volver a subir las escaleras a un ritmo normal. Si esta persona practica algún tipo de deporte, un buen calentamiento es obligatorio. De lo contrario, si necesita usar sus músculos de forma rápida e intensa, como en una carrera de velocidad o un partido de baloncesto, sus músculos se tensarán, lo que le hará disminuir la velocidad o casi detenerse por completo. Pero una vez que los músculos se calientan, pueden volver a funcionar con normalidad. Esto puede ocurrir en varios músculos, incluso en músculos como los de la lengua. Por ejemplo, si una persona no ha hablado durante un tiempo y luego quiere hacerlo, al principio puede que tenga la lengua rígida, lo que hará que las palabras salgan un poco ininteligibles, pero después de unos segundos intentando hablar, el músculo de la lengua se relajará y podrá hablar con normalidad durante el resto de la conversación.

Los pacientes informan que la contracción repetida del músculo alivia la miotonía presente con cada contracción, de modo que la miotonía casi desaparece después de unas pocas contracciones del mismo músculo. El efecto dura aproximadamente cinco minutos. [ 11 ] Se han propuesto varios mecanismos para este fenómeno, pero ninguno se ha demostrado de forma concluyente; una hipótesis es que la Na+/K+-ATPasa se estimula durante la actividad miotónica por el aumento del Na + intracelular en el citosol de la célula muscular, lo que aumenta la actividad de la Na+/K+-ATPasa. Sin embargo, en experimentos con pacientes en los que la Na+/K+-ATPasa se había bloqueado en la axila mediante la infusión del bloqueador de la Na+/K+-ATPasa Ouabaína , no se observó ningún efecto en el calentamiento. [ 12 ] Otra hipótesis afirma que los pocos canales de cloruro funcionales restantes en el músculo pueden volverse más activos con el aumento de la actividad muscular. [ 13 ]

Se ha propuesto que la inactivación de la subunidad alfa del canal de sodio tipo 4 , presente en el músculo esquelético, podría desempeñar un papel importante en el fenómeno de calentamiento. En particular, se cree que la inactivación lenta del canal tiene una extensión espacial y temporal correlacionada con el calentamiento y, por lo tanto, podría constituir una causa plausible. [ 14 ]

Causas

Este trastorno está causado por mutaciones en parte de un gen ( CLCN1 ) que codifica el canal de cloruro ClC-1 , lo que provoca que las membranas de las fibras musculares tengan una respuesta inusualmente exagerada a la estimulación (hiperexcitabilidad).

Se han reportado tres casos diagnosticados con miotonía de Thomsen, en los que las pruebas genéticas demostraron que no presentaban mutaciones en el gen del cloruro, sino en la subunidad alfa del canal de sodio dependiente de voltaje ( SCN4A ). [ 15 ] Al igual que con las mutaciones en los canales de cloruro, los pacientes con mutaciones en los canales de sodio pueden presentar un fenotipo muy variado, lo que dificulta el diagnóstico.

Mecanismos

La miotonía congénita en humanos se produce por mutaciones con pérdida de función en el gen CLCN1 . Este gen codifica la proteína CLCN1 , que forma el canal de cloruro ClC-1, fundamental para el funcionamiento normal de las células del músculo esquelético. Este gen también se asocia con esta afección en caballos, cabras y perros. En resumen, al carecer de suficientes canales de cloruro funcionales, la membrana de la fibra muscular se vuelve hiperexcitable y permanece eléctricamente activa (generando potenciales de acción ) durante periodos más prolongados que una fibra muscular normal al ser estimulada. Esto da como resultado una contracción prolongada y una relajación retardada del músculo.

Los canales de Cl − disfuncionales se localizan en la membrana de la fibra muscular y no afectan al nervio motor que inerva el músculo. Sin embargo, numerosos estudios han demostrado que la denervación de las fibras musculares altera la conductancia de la membrana en reposo, pero si esto afecta a la miotonía muscular ha sido objeto de intenso debate, y los resultados de los experimentos no son concluyentes. [ 16 ]

En las fibras musculares esqueléticas , existe un extenso sistema de túbulos transversales con una alta relación superficie-volumen. El inicio de la actividad muscular esquelética se asocia con la iniciación y propagación de potenciales de acción, lo que a su vez se asocia con un eflujo de K + hacia el líquido extracelular y el sistema de túbulos transversales. Cuando se generan múltiples potenciales de acción, se expulsa más K + de la célula hacia el sistema de túbulos transversales. A medida que el K + se acumula en el sistema de túbulos transversales, el potencial de equilibrio para el K + (E K + ), normalmente alrededor de -80 mV, se despolariza ( despolarización ), según la ecuación de Nernst . En las fibras musculares esqueléticas, el potencial de equilibrio para el Cl− es de alrededor de -80 mV, igual al del K + en reposo. El Cl− se desplaza hacia su potencial de equilibrio alrededor de -80 mV, mientras que el potasio se desplaza hacia su potencial de equilibrio más despolarizado que -80 mV durante la actividad. Esto resulta en un potencial de membrana ligeramente más despolarizado de la fibra durante potenciales de acción repetidos, ver ecuación de Goldman . La conductancia de Na + se eleva solo brevemente en comparación con la conductancia de K + durante cada potencial de acción, razón por la cual K + determina en gran medida el potencial de membrana (Cl − se distribuye pasivamente durante el reposo). En el caso de la miotonía congénita, los canales de cloruro que permiten que Cl − se mueva a través de la membrana hacia su potencial de equilibrio son defectuosos, por lo que K + es el único ion que determina el potencial de membrana, y a medida que se acumula más y más K + en el sistema tubular transversal con cada potencial de acción subsiguiente la fibra se despolariza hasta que el potencial de membrana se acerca lo suficiente al umbral del potencial de acción para que se produzca la actividad espontánea [ 17 ] Los potenciales de acción espontáneos pueden surgir durante varios segundos, lo que lleva a la relajación retardada que es el sello distintivo de la miotonía. El cese de la actividad espontánea está asociado con la inactivación del canal de sodio (Na v 1.4).

Diagnóstico

Tipos

Existen dos tipos de miotonía congénita: una forma autosómica dominante y una forma autosómica recesiva . La miotonía congénita autosómica dominante ( OMIM #160800) también se conoce como enfermedad de Thomsen, en honor al médico danés/alemán Asmus Julius Thomas Thomsen (1815-1896), quien padeció la enfermedad y escribió la primera descripción de la misma en la literatura médica (en 1876). [ 18 ] La miotonía congénita autosómica recesiva (OMIM #255700) también se conoce como miotonía generalizada, miotonía generalizada recesiva (MGR), enfermedad de Becker y miotonía de Becker, en honor al profesor alemán Peter Emil Becker , quien descubrió su naturaleza recesiva. [ 19 ]

El término congénito, en su sentido de "clínicamente evidente desde el nacimiento", se aplica únicamente a la enfermedad de Thomsen, ya que el inicio clínico de la miotonía de Becker puede retrasarse hasta los 4 o 6 años de edad. [ 2 ] Pero en cualquiera de las formas de miotonía congénita, el sentido más estricto del término refleja que la enfermedad está genéticamente presente desde el nacimiento, aunque el inicio clínico pueda retrasarse.

Con la llegada de las pruebas genéticas , se ha descubierto recientemente que algunas mutaciones típicamente recesivas pueden manifestarse de forma dominante en algunos individuos. Se desconoce la razón de este fenómeno.

Debido a que varias mutaciones en el gen CLCN1 pueden causar tanto la enfermedad de Becker como la enfermedad de Thomsen , los médicos suelen basarse en signos y síntomas característicos para distinguir las dos formas de miotonía congénita. Sin embargo, la miotonía causada por mutaciones en CLCN1 puede ser, en ocasiones, clínicamente indistinguible de la miotonía causada por mutaciones en el canal de sodio ( mutaciones en SCN4A ), lo que da lugar a la enfermedad similar conocida como paramiotonía congénita .

La miotonía congénita, considerada una enfermedad hereditaria finlandesa , es más común en Finlandia y entre la población de origen finlandés . Un estudio molecular del gen CLCN1 en 24 familias del norte de Finlandia, que incluyó a 46 individuos afectados, demostró que, si bien la herencia parecía ser dominante (tipo Thomsen), en realidad es recesiva (tipo Becker). [ 20 ]

Diagnóstico diferencial

miotonías del canal de sodio ( SCN4A )

Distrofias

Trastornos del canal de potasio ( KCNJ2 )

Otros trastornos

Tratamiento

Algunos casos de miotonía congénita no requieren tratamiento, o se determina que los riesgos de la medicación superan los beneficios. Sin embargo, si es necesario, los síntomas del trastorno pueden aliviarse con quinina , ranolazina, procainamida, flecainida, fenitoína , carbamazepina , mexiletina y otros anticonvulsivos . También se pueden utilizar fisioterapia y otras medidas de rehabilitación para mejorar la función muscular. Se ofrece asesoramiento genético.

Epidemiología

En el norte de Escandinavia, la prevalencia de miotonía congénita se ha estimado en 1:10.000. [ 20 ]

Se estima que la miotonía congénita afecta a 1 de cada 100.000 personas en todo el mundo. [ 21 ]

Investigación

El nombre enfermedad de Thomsen hace referencia al médico danés Julius Thomsen (1815-1896), quien describió la afección en sí mismo y en su familia. [ 22 ]

La miotonía puede lograrse en preparaciones de músculo aislado intacto mediante la administración de ácido 9-antracenocarboxílico, un bloqueador de los canales de cloruro. [ 23 ] [ 24 ] También es posible lograr la miotonía en preparaciones de músculo aislado intacto reduciendo drásticamente o eliminando el contenido extracelular de cloruro en el medio de baño. [ 16 ]

Durante la década de 1970 surgieron varios modelos murinos de miotonía. Uno en particular se ha utilizado ampliamente: el ratón adr o "desarrollo detenido de la respuesta de enderezamiento". [ 25 ] Este modelo se utiliza con frecuencia en trabajos científicos sobre distrofia muscular y muestra miotonía debido a la falta de canales de cloruro funcionales.

Véase también

Referencias

  1. ^ Gutmann, Laurie; Phillips Lh, Lawrence (2008). "Miotonía congénita". Seminarios de Neurología . 11 (3): 244–8.doi : 10.1055 /s - 2008-1041228 . PMID 1947487 . S2CID 20602810 .  
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Dominio público Este artículo incorpora material de dominio público de Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos .

  • Entrada de GeneReview/NCBI/NIH/UW sobre miotonía congénita
  • NINDS: Miotonía congénita. Archivado el 15/12/2016 en Wayback Machine.
  • Biblioteca Nacional de Medicina: Miotonía congénita