Befiradol

Befiradol ( F-13,640 ; NLX-112 ) es un fármaco experimental que se está estudiando para el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa . Es un agonista completo potente y selectivo del receptor 5- _HT1A .

En líneas celulares recombinantes que expresan receptores 5-HT _1A humanos , el befiradol exhibe una alta eficacia agonista para una variedad de lecturas de transducción de señales, incluyendo la fosforilación de ERK , la activación de la proteína G , la internalización del receptor y la inhibición de la adenilil ciclasa . ^{[ 1 ]} En membranas del hipocampo de rata activa preferentemente las proteínas GαO . ^{[ 1 ]} En experimentos neuroquímicos, el befiradol activó los autorreceptores 5-HT _1A en el núcleo del rafe dorsal de la rata, así como los heterorreceptores 5-HT _{1A en neuronas piramidales en la corteza frontal.} ^{[ 2 ]} En modelos de rata, tiene potentes efectos analgésicos y antialodínicos comparables a los de altas dosis de analgésicos opioides , pero con menos efectos secundarios y menos prominentes , así como poco o ningún desarrollo de tolerancia con el uso repetido. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Un estudio de relación estructura-actividad (SAR) reveló que la sustitución del grupo dihalofenilo por 3- benzotienilo aumenta la eficacia máxima del 84% al 124% (K _i =2,7  nM). ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Befiradol fue descubierto y desarrollado por Pierre Fabre Médicament , una compañía farmacéutica francesa que inicialmente lo desarrolló como tratamiento para el dolor crónico. En septiembre de 2013, befiradol fue licenciado a Neurolixis , una compañía de biotecnología con sede en EE. UU. Neurolixis anunció que tenía la intención de reutilizar befiradol para el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson . ^{[ 10 ]} En apoyo de esta indicación, Neurolixis recibió varias subvenciones de investigación ^{[ 11 ]} de la Fundación Michael J. Fox y se publicaron datos preclínicos que describían la actividad de befiradol en modelos animales de la enfermedad de Parkinson . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Estudios publicados en 2020 utilizando modelos de primates no humanos de la enfermedad de Parkinson ( titíes tratados con MPTP y macacos tratados con MPTP ) encontraron que befiradol redujo potentemente la discinesia inducida por levodopa en dosis orales tan bajas como 0,1 a 0,4  mg/kg. ^{[ 14 ] [ 15 ]} En enero de 2018, la organización benéfica británica Parkinson's UK anunció que había otorgado a Neurolixis una subvención para avanzar en el desarrollo de befiradol hasta la fase clínica en pacientes con enfermedad de Parkinson. ^{[ 16 ]}

En marzo de 2019, Neurolixis anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) dio una respuesta positiva a la solicitud de Neurolixis de un nuevo fármaco en investigación (IND) para NLX-112 para ser probado en un estudio clínico de fase 2 en pacientes con enfermedad de Parkinson con discinesia problemática inducida por levodopa . ^{[ 17 ]} El 22 de noviembre de 2020, The Sunday Times informó que las dos organizaciones benéficas, Parkinson's UK y Michael J. Fox Foundation , estaban invirtiendo conjuntamente 2 millones de dólares para apoyar un ensayo clínico sobre befiradol en pacientes con enfermedad de Parkinson con discinesia problemática inducida por levodopa , un fármaco potencialmente "cambiante de vida". ^{[ 18 ]} El 23 de noviembre de 2020, Parkinson's UK y Michael J. Fox Foundation confirmaron su financiación en un anuncio oficial. ^{[ 19 ]} Neurolixis anunció el 30 de noviembre de 2021 el inicio del reclutamiento de pacientes en el ensayo clínico. El ensayo está incluido en el registro de ensayos clínicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. ^{[ 20 ]} El 20 de marzo de 2023, un comunicado de prensa conjunto de Neurolixis , Parkinson's UK y la Fundación Michael J. Fox anunció que el ensayo clínico había alcanzado su objetivo principal de seguridad y tolerabilidad, y también el objetivo secundario de eficacia en la reducción de la discinesia inducida por levodopa en los pacientes. ^{[ 21 ]} Además, un anuncio posterior (7 de julio de 2023) reveló que el ensayo clínico también había encontrado que el befiradol redujo los síntomas del parkinsonismo (como lentitud de movimiento, temblor y rigidez), así como la discinesia inducida por levodopa , lo que plantea la posibilidad de desarrollar una "terapia de doble eficacia" para la enfermedad de Parkinson . ^{[ 22 ]}

Además de los estudios sobre befiradol para el tratamiento de trastornos del movimiento, otros investigadores lo han estudiado como un nuevo radiotrazador para estudios de neuroimagen mediante tomografía por emisión de positrones . Así, el befiradol marcado con [18F] (también conocido como 18F-F13640) se ha utilizado para estudiar la distribución de los receptores de serotonina 5-HT1A _en ratas, gatos, macacos y humanos. Dado que el befiradol es un agonista , permite la detección de receptores 5-HT1A _que se encuentran específicamente en un estado funcionalmente activo, mientras que los radiotrazadores antagonistas marcan la población total de receptores. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

• Eptapirona
• Flesinoxan
• F-15.599
• Buspirona/zolmitriptán