Benfluorex

Benfluorex , vendido bajo la marca Mediator , es un agente anorexígeno e hipolipemiante estructuralmente relacionado con la fenfluramina (una anfetamina sustituida ). Actúa principalmente como profármaco de la norfenfluramina . Se afirmó fraudulentamente que mejoraba el control glucémico y disminuía la resistencia a la insulina en personas con diabetes tipo 2 mal controlada, debido a que la norfenfluramina actúa como agonista del receptor 5-HT2B ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ].}

Estuvo en el mercado entre 1976 y 2009, y se cree que causó entre 500 y 2000 muertes. ^{[ 5 ]} Fue patentado y fabricado por la compañía farmacéutica francesa Servier . Sin embargo, Servier ocultó deliberadamente la naturaleza de Benfluorex para evitar la prohibición de los medicamentos relacionados con la fenfluramina, que en su mayoría fueron comercializados por Servier (fenfluramina racémica/Ponderal, dexfenfluramina /isomeridad). Se descubrió que Servier conocía la naturaleza estructural de la fenfluramina cuando comenzó a comercializar Benfluorex como antidiabético. El mecanismo de acción de Benfluorex era la propiedad anorexígena que comparte con otros compuestos relacionados con la fenfluramina. ^{[ 6 ]} De hecho, Benfluorex actúa como un profármaco de norfenfluramina , un anorexígeno retirado del mercado mundial debido a su alta incidencia de fibrosis cardíaca ^{[ 2 ]} que es completamente inapropiado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 .

En 2023, un tribunal francés multó a Servier con 415 millones de euros en apelación tras declararla culpable de engaño y homicidio involuntario, ya que el mecanismo de acción de Benfluorex se ocultó fraudulentamente, puesto que Benfluorex se comercializó después de la retirada de cualquier anorexígeno de fenfluramina comercializado ( fenfluramina/fentermina , dexfenfluramina , clobenzorex , mefenorex , etc.) debido a sus graves efectos secundarios como fibrosis cardíaca e hipertensión pulmonar (Benfluorex también comparte los mismos efectos secundarios, pero se ocultaron por completo, a pesar de que hubo varios informes de insuficiencia cardíaca ). ^{[ 7 ]}

El 18 de diciembre de 2009, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la retirada de todos los medicamentos que contienen benfluorex en la Unión Europea , porque sus riesgos, en particular el riesgo de enfermedad de las válvulas cardíacas (efectos secundarios cardiovasculares similares a los de la fenfluramina), son mayores que sus beneficios. ^{[ 8 ]} Así, Frachon et al. mostraron una tasa más alta de enfermedad valvular cardíaca inexplicada en personas que tomaban benfluorex. ^{[ 2 ]} Weill et al. estudiaron a más de 1 millón de personas con diabetes y demostraron una tasa más alta de hospitalización en los tomadores de benfluorex por enfermedad valvular cardíaca. ^{[ 9 ]} En Francia, el medicamento había sido comercializado por Servier como un antidiabético adyuvante bajo el nombre de Mediator. El medicamento estuvo en el mercado entre 1976 y 2009, y se cree que causó entre 500 y 2000 muertes. ^{[ 5 ]} El medicamento también se utilizó en España, Portugal y Chipre.

El 29 de marzo de 2021, un tribunal francés multó a Servier con 2,7 millones de euros (2,3 millones de libras esterlinas) tras declararla culpable de engaño y homicidio involuntario, vinculando el fármaco Mediator con la muerte de hasta 2000 personas. El exejecutivo Jean-Philippe Seta fue condenado a cuatro años de prisión con suspensión de la pena. La agencia francesa de medicamentos, acusada de no actuar con la suficiente rapidez ante las advertencias sobre el fármaco, fue multada con 303 000 euros. ^{[ 10 ]} Posteriormente, el grupo farmacéutico fue condenado además por cargos de fraude. ^{[ 11 ]}

La fenfluramina, un fármaco relacionado, fue retirada del mercado en 1997 tras informes de enfermedad de las válvulas cardíacas , ^{[ 12 ] [ 13 ]} hipertensión pulmonar y desarrollo de fibrosis cardíaca . Este efecto secundario está mediado por el metabolito norfenfluramina en los receptores 5HT _2B de las válvulas cardíacas, ^{[ 14 ]} lo que conduce a un patrón característico de insuficiencia cardíaca tras la proliferación de fibroblastos cardíacos en la válvula tricúspide . Tanto la fenfluramina como el benfluorex forman norfenfluramina como metabolito. Este efecto secundario llevó a la retirada de la fenfluramina como fármaco anorex en todo el mundo y, posteriormente, a la retirada del benfluorex en Europa.