β-sitosterol

El β-sitosterol ( beta-sitosterol ) es uno de los fitoesteroles (esteroles vegetales) con estructuras químicas similares a la del colesterol . Es un polvo blanco y ceroso con un olor característico y es uno de los componentes del aditivo alimentario E499 . Los fitoesteroles son hidrófobos y solubles en alcoholes.

El β-sitosterol está ampliamente distribuido en el reino vegetal . Se encuentra en el aceite vegetal , los frutos secos , los aguacates y los alimentos preparados derivados, como los aderezos para ensaladas . ^[2] Olavius ​​algarvensis , una especie de anélido marino, incorpora predominantemente sitosterol en sus membranas celulares en lugar de colesterol, aunque el colesterol también está presente en dichas membranas. ^[3]

Se está estudiando el β-sitosterol por su potencial para reducir la hiperplasia prostática benigna (HPB) ^{[4] [5]} y los niveles de colesterol en sangre . ^[6]

Si bien los esteroles vegetales suelen ser beneficiosos, existe un trastorno genético autosómico recesivo poco común, la fitosterolemia , que causa una sobreabsorción de fitoesteroles. ^[7]

Al ser un esteroide, el β-sitosterol es un precursor del esteroide anabólico boldenona . El undecilenato de boldenona se usa comúnmente en medicina veterinaria para inducir el crecimiento en el ganado, pero también es uno de los esteroides anabólicos de los que más se abusa en los deportes. Esto llevó a sospechar que algunos atletas que dieron positivo en el análisis de undecilenato de boldenona en realidad no abusaban de la hormona en sí, sino que consumían alimentos ricos en β-sitosterol. ^{[8] [9] [10]}

Durante muchos años, el uso del sitosterol como intermediario químico estuvo limitado debido a la falta de un punto de ataque químico en la cadena lateral que permitiera su eliminación. Los amplios esfuerzos de muchos laboratorios finalmente condujeron al descubrimiento de un microbio pseudomonas que efectuaba esa transformación de manera eficiente. La fermentación digiere toda la cadena lateral alifática en el carbono 17 para producir una mezcla de productos 17-ceto, incluida la dehidroepiandrosterona . ^[11]

No se ha logrado la síntesis total de β-sitosterol. Sin embargo, se ha sintetizado β-sitosterol a partir del estigmasterol 1 , lo que implica una hidrogenación específica de la cadena lateral del estigmasterol.

El primer paso en la síntesis forma tosilato de estigmasterol 2 a partir de estigmasterol 1 (pureza del 95 %) utilizando p-TsCl, DMAP y piridina (rendimiento del 90 %). Luego, el tosilato 2 sufre solvólisis al ser tratado con piridina y MeOH anhidro para dar una proporción 5:1 de i-estigmasterol metil éter 3 (rendimiento del 74 %) a estigmasterol metil éter 4 , que posteriormente se elimina por cromatografía. El paso de hidrogenación de una síntesis propuesta previamente involucró al catalizador Pd/C y al solvente acetato de etilo. Sin embargo, debido a la isomerización durante la hidrólisis, se probaron otros catalizadores, como PtO ₂ , y solventes, como el etanol. Hubo pocos cambios con el uso de un catalizador diferente. Sin embargo, el etanol evitó la isomerización y la formación de la impureza no identificada para dar el compuesto 5 . El último paso de la síntesis es la desprotección del doble enlace del anillo β de 5 con p-TsOH, dioxano acuoso y calor (80 °C) para producir β-sitosterol 6. El rendimiento acumulado para los dos pasos finales fue del 55% y el rendimiento total de la síntesis fue del 37%. ^[12]

La regulación de la biosíntesis de esteroles y algunos lípidos específicos ocurre durante la biogénesis de la membrana. ^[13] A través de patrones de marcaje de 13C, se ha determinado que tanto la vía del mevalonato como la de la desoxixilulosa están involucradas en la formación de β-sitosterol. ^[14] El mecanismo preciso de formación de β-sitosterol varía según el organismo, pero generalmente se encuentra que proviene del cicloartenol . ^[15]

La biosíntesis del cicloartenol comienza cuando una molécula de difosfato de isopentenilo (IPP) y dos moléculas de difosfato de dimetilalilo (DMAPP) forman difosfato de farnesilo (FPP). Luego, dos moléculas de FPP se unen por cola para producir escualeno , un triterpeno . El escualeno, a través de una reacción de ciclización con 2,3-oxidoscualeno 6 como intermediario, forma cicloartenol.

El doble enlace del cicloartenol (compuesto 7 en el diagrama) es metilado por SAM para dar un carbocatión que sufre un desplazamiento de hidruro y pierde un protón para producir un compuesto con una cadena lateral de metileno. Ambos pasos son catalizados por la esterol C-24 metiltransferasa (Paso E1 en el diagrama). El compuesto 8 es luego catalizado por la esterol C-4 desmetilasa (E2) y pierde un grupo metilo para producir cicloeucalenol. Posteriormente, el anillo de ciclopropano se abre con la cicloeucalenol cicloisomerasa (E3) para formar 10 . El compuesto 10 pierde un grupo metilo y sufre una isomerización alílica para formar gramisterol 11 . Este paso es catalizado por la esterol C-14 desmetilasa (E4), la esterol Δ14-reductasa (E5) y la esterol Δ8-Δ7-isomerasa (E6). El último grupo metilo es eliminado por la esterol desmetilasa (E7) para formar episterol 12. El episterol 12 es metilado por SAM para producir un segundo carbocatión, que pierde un protón para producir 13. Este paso es catalizado por la 24-metilenesterol C-metiltransferasa (E8). El compuesto 13 ahora sufre reducción por NADPH y modificaciones en el anillo β para formar β-sitosterol. Se describe una vía alternativa para la síntesis de fitosterol en algunos animales, una enzima clave responsable es la esterolmetiltransferasa (SMT). ^[3]

• Charantina , un glucósido β-sitosteril que se encuentra en la planta de melón amargo .