β-lactámico

Un anillo β-lactámico ( beta- lactama ) es una lactama de cuatro miembros . ^{[ 1 ]} Una lactama es una amida cíclica , y las beta -lactamas se denominan así porque el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono β con respecto al carbonilo. La β-lactama más simple posible es la 2-azetidinona. Las β-lactamas son unidades estructurales importantes de medicamentos, como se manifiesta en muchos antibióticos β-lactámicos . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Hasta 1970, la mayor parte de la investigación sobre β-lactamas se centró en los grupos de penicilina y cefalosporina , pero desde entonces se ha descrito una amplia variedad de estructuras. ^{[ 4 ]}

El anillo β-lactámico forma parte de la estructura central de varias familias de antibióticos , siendo las principales las penicilinas , cefalosporinas , carbapenémicos y monobactámicos , que, por lo tanto, también se denominan antibióticos β-lactámicos . Casi todos estos antibióticos actúan inhibiendo la biosíntesis de la pared celular bacteriana . Esto tiene un efecto letal sobre las bacterias , aunque cualquier población bacteriana dada generalmente contendrá un subgrupo resistente a los antibióticos β-lactámicos. La resistencia bacteriana se produce como resultado de la expresión de uno de los muchos genes para la producción de β-lactamasas , una clase de enzimas que rompen el anillo β-lactámico. Se han documentado más de 1800 enzimas β-lactamasas diferentes en diversas especies de bacterias. ^{[ 5 ]} Estas enzimas varían ampliamente en su estructura química y eficiencias catalíticas. ^{[ 6 ]} Cuando las poblaciones bacterianas presentan estos subgrupos resistentes, el tratamiento con β-lactámicos puede provocar que la cepa resistente se vuelva más prevalente y, por lo tanto, más virulenta. Los antibióticos derivados de β-lactámicos pueden considerarse una de las clases de antibióticos más importantes, pero son propensos a la resistencia clínica. Los β-lactámicos ejercen sus propiedades antibióticas imitando el sustrato d-Ala-d-Ala presente de forma natural para el grupo de enzimas conocidas como proteínas de unión a la penicilina (PBP), cuya función es entrecruzar la parte de peptidoglicano de la pared celular de las bacterias. ^{[ 7 ]}

El anillo β-lactámico también se encuentra en otros fármacos, como el inhibidor de la absorción de colesterol ezetimiba .

El primer β-lactama sintético fue preparado por Hermann Staudinger en 1907 mediante la reacción de la base de Schiff de anilina y benzaldehído con difenilceteno ^{[ 8 ] [ 9 ]} en una cicloadición [2+2] (Ph indica un grupo funcional fenilo ):

Se han desarrollado muchos métodos para la síntesis de β-lactamas. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

La síntesis de β-lactamas de Breckpot ^{[ 13 ]} produce β-lactamas sustituidas mediante la ciclación de ésteres de aminoácidos beta utilizando un reactivo de Grignard . ^{[ 14 ]} El reactivo de Mukaiyama también se utiliza en la síntesis de Breckpot modificada. ^{[ 13 ]}

Debido a la tensión del anillo , los β-lactámicos se hidrolizan más fácilmente que las amidas lineales o los lactamas de mayor tamaño. Esta tensión aumenta aún más con la fusión a un segundo anillo, como se encuentra en la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Esta tendencia se debe a que el carácter amídico del β-lactámico se reduce por la ^aplanaridad del sistema. El átomo de nitrógeno de una amida ideal está hibridado sp² debido a la resonancia , y los átomos hibridados sp² ^tienen una geometría de enlace trigonal plana . A medida que la tensión del anillo impone una geometría de enlace piramidal al átomo de nitrógeno, la resonancia del enlace amida se reduce y el carbonilo se vuelve más cetónico . El premio Nobel Robert Burns Woodward describió un parámetro h como una medida de la altura de la pirámide trigonal definida por el nitrógeno (como vértice ) y sus tres átomos adyacentes. h corresponde a la fuerza del enlace β-lactámico, siendo los números más bajos (más planos; más parecidos a amidas ideales) más fuertes y menos reactivos. ^{[ 15 ]} Los monobactámicos tienen valores de h entre 0,05 y 0,10 angstroms (Å). Los cefemas tienen valores de h entre 0,20 y 0,25 Å. Los penams tienen valores en el rango de 0,40 a 0,50 Å, mientras que los carbapenémicos y clavams tienen valores de 0,50 a 0,60 Å, siendo los β-lactámicos más reactivos frente a la hidrólisis. ^{[ 16 ]}    

• Azetidina
• Lactona

• Síntesis de β-lactamas