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Bioconjugación

Anticuerpo monoclonal ibritumomab conjugado con tiuxetan La bioconjugación es una estrategia química para formar un enlace covalente estable entre dos moléculas, al menos una de...

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Anticuerpo monoclonal ibritumomab conjugado con tiuxetan

La bioconjugación es una estrategia química para formar un enlace covalente estable entre dos moléculas, al menos una de las cuales es una biomolécula . Los métodos para conjugar biomoléculas se aplican en diversos campos, como la medicina, el diagnóstico, la biocatálisis y los materiales. Las biomoléculas modificadas sintéticamente pueden tener diversas funcionalidades, como el seguimiento de eventos celulares, la revelación de la función enzimática , la determinación de la biodistribución de proteínas , la obtención de imágenes de biomarcadores específicos , la vacunación [ 1 ] y la administración de fármacos a células específicas. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

La bioconjugación es una estrategia crucial que une estas biomoléculas modificadas con diferentes sustratos . Además de sus aplicaciones en la investigación biomédica, la bioconjugación ha cobrado importancia recientemente en la nanotecnología, como en el caso de los puntos cuánticos bioconjugados .

Los tipos más comunes de bioconjugación incluyen el acoplamiento de una molécula pequeña (como biotina , un colorante fluorescente o un fármaco) a una proteína. Los conjugados anticuerpo-fármaco, como Brentuximab vedotin y Gemtuzumab ozogamicina, son ejemplos que entran en esta categoría. [ 6 ] Otras moléculas menos comunes utilizadas en la bioconjugación son los oligosacáridos , los ácidos nucleicos , los polímeros sintéticos como el polietilenglicol [ 7 ] y los nanotubos de carbono . [ 8 ] Las conjugaciones proteína-proteína, como el acoplamiento de un anticuerpo a una enzima o la unión de complejos proteicos, también se facilitan mediante bioconjugaciones. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Reacciones comunes de bioconjugación

La síntesis de bioconjugados implica una variedad de desafíos, que van desde el uso simple e inespecífico de un marcador de colorante fluorescente hasta el diseño complejo de conjugados anticuerpo-fármaco . [ 2 ] [ 4 ] Se han desarrollado varias reacciones de bioconjugación para modificar químicamente las proteínas. Los tipos comunes de reacciones de bioconjugación en proteínas son el acoplamiento a residuos de aminoácidos lisina , cisteína y tirosina , así como la modificación de residuos de triptófano y de los extremos N y C. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]

Sin embargo, estas reacciones a menudo carecen de quimioselectividad y eficiencia, ya que dependen de la presencia de aminoácidos nativos, que se encuentran en grandes cantidades y dificultan la selectividad. Existe una creciente necesidad de estrategias químicas que puedan unir eficazmente moléculas sintéticas a proteínas de forma específica. Una estrategia consiste en introducir primero un grupo funcional único en una proteína y, posteriormente, utilizar una reacción bioortogonal para acoplar una biomolécula con dicho grupo funcional. [ 2 ] Las reacciones bioortogonales dirigidas a grupos funcionales no nativos se utilizan ampliamente en la química de bioconjugación. Algunas reacciones importantes son la modificación de cetonas y aldehídos , la ligación de Staudinger con azidas orgánicas , la cicloadición de Huisgen de azidas catalizada por cobre y la cicloadición de Huisgen de azidas promovida por tensión. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Las reacciones de bioconjugación idealmente poseerían los criterios de fácil acceso a los componentes de la reacción, alto rendimiento, alta constante de velocidad, amplia tolerancia a las condiciones de reacción y aplicabilidad en diversos contextos. [ 16 ] Las proteínas reactivas compuestas de aminoácidos nativos que cumplen estos criterios pueden denominarse reacciones de biología Click, [ 17 ] por analogía con las eficientes reacciones orgánicas de la química Click . Ejemplos de biología Click para bioconjugación incluyen HaloTag con haluros de alquilo, [ 18 ] SNAP-tag con O-bencilguanina, [ 19 ] SpyTag con SpyCatcher, [ 20 ] y reconstitución de inteína dividida. [ 21 ]

Reacción con aminoácidos naturales

Reacciones de las lisinas

El residuo de lisina nucleofílica es un sitio comúnmente objetivo en la bioconjugación de proteínas, típicamente a través de ésteres de N -hidroxisuccinimidilo (NHS) reactivos con aminas . [ 4 ] Para obtener un número óptimo de residuos de lisina desprotonados , el pH de la solución acuosa debe ser inferior al pKa del grupo amonio de la lisina , que es alrededor de 10,5, por lo que el pH típico de la reacción es de aproximadamente 8 y 9. El reactivo común para la reacción de acoplamiento es el éster de NHS (mostrado en la primera reacción a continuación en la Figura 1 ), que reacciona con la lisina nucleofílica a través de un mecanismo de acilación de lisina . Otros reactivos similares son los isocianatos e isotiocianatos que experimentan un mecanismo similar (mostrados en la segunda y tercera reacciones en la Figura 1 a continuación). [ 2 ] Los fluoruros de benzoílo (mostrados en la última reacción a continuación en la Figura 1 ), que permiten la modificación de la lisina de las proteínas en condiciones suaves (baja temperatura, pH fisiológico ), se propusieron recientemente como una alternativa a los reactivos específicos de lisina utilizados clásicamente. [ 22 ]

Figura 1. Estrategias de bioconjugación para residuos de lisina.png

Reacciones de las cisteínas

Debido a que la cisteína libre rara vez se encuentra en la superficie de las proteínas, es una excelente opción para la modificación quimioselectiva. [ 23 ] En condiciones básicas, los residuos de cisteína se desprotonarán para generar un nucleófilo tiolato , que reaccionará con electrófilos suaves , como maleimidas y yodoacetamidas (mostrados en las dos primeras reacciones de la Figura 2 a continuación). Como resultado, se forma un enlace carbono-azufre . Otra modificación de los residuos de cisteína implica la formación de un enlace disulfuro (mostrado en la tercera reacción de la Figura 2 ). Los residuos de cisteína reducidos reaccionan con disulfuros exógenos , generando un nuevo enlace disulfuro en la proteína. A menudo se utiliza un exceso de disulfuros para impulsar la reacción, como 2-tiopiridona y 3-carboxi-4-nitrotiofenol. [ 2 ] [ 4 ] Se demostró que los alquinos deficientes en electrones reaccionan selectivamente con los residuos de cisteína de las proteínas en presencia de otros residuos de aminoácidos nucleofílicos. Dependiendo de la sustitución del alquino, estas reacciones pueden producir bioconjugados escindibles (cuando se utilizan derivados de alquinona), [ 24 ] o hidrolíticamente estables (cuando se utilizan 3-arilpropiolonitrilos ; la última reacción que se muestra a continuación en la Figura 2 ). [ 25 ]

Figura 2. Estrategias de bioconjugación para residuos de cisteína.jpg

Reacciones de las tirosinas

Los residuos de tirosina son relativamente poco reactivos; por lo tanto, no han sido objetivos populares para la bioconjugación. Desarrollos recientes han demostrado que la tirosina puede modificarse mediante reacciones de sustitución aromática electrófila (EAS), y es selectiva para el carbono aromático adyacente al grupo hidroxilo fenólico . [ 2 ] Esto resulta particularmente útil en el caso de que no se puedan seleccionar residuos de cisteína. Específicamente, el diazonio se acopla eficazmente con los residuos de tirosina ( sal de diazonio mostrada como reactivo en la primera reacción en la Figura 3 a continuación), y un sustituyente atractor de electrones en la posición 4 de la sal de diazonio puede aumentar eficazmente la eficiencia de la reacción. Se ha informado sobre derivados de diazodicarboxiamida cíclica como la 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5-diona (PTAD) para la bioconjugación selectiva en residuos de tirosina (la segunda reacción en la Figura 3 a continuación). [ 26 ] También se describió una reacción de tipo Mannich de tres componentes con aldehídos y anilinas (la última reacción en la Figura 3 ) como relativamente selectiva para la tirosina en condiciones de reacción suaves y optimizadas. [ 27 ]

Figura 3. Estrategias de bioconjugación para residuos de tirosina.

Reacciones de los extremos N y C

Dado que los residuos de aminoácidos naturales suelen estar presentes en grandes cantidades, a menudo es difícil modificar un único sitio. Se han desarrollado estrategias dirigidas a los extremos de las proteínas, ya que mejoran considerablemente la selectividad del sitio de modificación de proteínas. Una de las modificaciones de los extremos N implica la funcionalización del aminoácido terminal. La oxidación de los residuos de serina y treonina N-terminales puede generar aldehído N-terminal, que puede experimentar reacciones bioortogonales adicionales (mostrada en la primera reacción de la Figura 4 ). Otro tipo de modificación implica la condensación de la cisteína N-terminal con aldehído, generando tiazolidina que es estable a pH alto (segunda reacción en la Figura 4 ). Utilizando fosfato de piridoxal (PLP), varios aminoácidos N-terminales pueden experimentar transaminación para producir aldehído N-terminal , como la glicina y el ácido aspártico (tercera reacción en la Figura 4 ).

Figura 4. Estrategias de bioconjugación para el extremo N.jpg

Un ejemplo de modificación de los extremos C es la ligación química nativa (NCL), que es el acoplamiento entre un tioéster C-terminal y una cisteína N-terminal ( Figura 5 ).

Figura 5. Estrategias de bioconjugación para el extremo C.jpg

Reacciones bioortogonales: sobre grupos funcionales únicos

Modificación de cetonas y aldehídos

Una cetona o un aldehído pueden unirse a una proteína mediante la oxidación de residuos de serina N-terminales o la transaminación con PLP. Además, pueden introducirse incorporando aminoácidos no naturales mediante el método de Tirrell o el método de Schultz . [ 12 ] Posteriormente, se condensarán selectivamente con una alcoxiamina y una hidrazina , produciendo derivados de oxima e hidrazona (mostrados en la primera y segunda reacción, respectivamente, en la Figura 6 ). Esta reacción es altamente quimioselectiva en términos de bioconjugación de proteínas, pero la velocidad de reacción es lenta. Los estudios mecanísticos muestran que la etapa determinante de la velocidad es la deshidratación del intermedio tetraédrico , por lo que a menudo se emplea una solución ligeramente ácida para acelerar la etapa de deshidratación. [ 3 ]

Figura 6. Estrategias de bioconjugación para la obtención de cetonas y aldehídos.jpg

La introducción de un catalizador nucleofílico puede aumentar significativamente la velocidad de reacción (como se muestra en la Figura 7 ). Por ejemplo, al usar anilina como catalizador nucleofílico, un carbonilo protonado menos abundante se convierte en una base de Schiff protonada altamente abundante . [ 28 ] En otras palabras, genera una alta concentración de electrófilo reactivo. La ligación de oximas puede ocurrir fácilmente, y se ha informado que la velocidad aumentó hasta 400 veces en condiciones ligeramente ácidas. [ 28 ] La clave de este catalizador es que puede generar un electrófilo reactivo sin competir con el producto deseado.

Figura 7. Catálisis nucleofílica de la ligación de oximas.jpg

Los recientes avances que aprovechan los grupos funcionales proximales han permitido que las condensaciones de hidrazona [ 29 ] operen a 20 M −1 s −1 a pH neutro, mientras que se han descubierto condensaciones de oximas que proceden a 500-10000 M −1 s −1 a pH neutro sin catalizadores añadidos. [ 30 ] [ 31 ]

Ligadura de Staudinger con azidas

La ligación de Staudinger de azidas y fosfina se ha utilizado ampliamente en el campo de la biología química. Debido a su capacidad para formar un enlace amida estable en células y animales vivos, se ha aplicado a la modificación de la membrana celular , la obtención de imágenes in vivo y otros estudios de bioconjugación. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Figura 8. Ligadura de Staudinger con Azidas.jpg

A diferencia de la reacción clásica de Staudinger, la ligación de Staudinger es una reacción de segundo orden en la que la etapa limitante de la velocidad es la formación de fosfazida (mecanismo de reacción específico mostrado en la Figura 9 ). La trifenilfosfina reacciona primero con la azida para producir un azailido a través de un estado de transición de anillo de cuatro miembros , y luego una reacción intramolecular conduce al intermedio iminofosforano , que posteriormente dará el enlace amida por hidrólisis. [ 36 ]

Figura 9. Mecanismo de ligadura de Staudinger.jpg

Ciclación de Huisgen de azidas

Ciclación de Huisgen de azidas catalizada por cobre

La azida se ha convertido en un objetivo popular para la modificación quimioselectiva de proteínas, debido a su pequeño tamaño y a su favorable potencial de reacción termodinámica . Una de estas reacciones con azida es la reacción de cicloadición [3+2] con alquino , pero esta reacción requiere altas temperaturas y a menudo produce mezclas de regioisómeros .

Figura 10. Ciclación de azidas catalizada por cobre.jpg

Una reacción mejorada desarrollada por el químico Karl Barry Sharpless involucra el catalizador de cobre (I), que acopla azida con alquino terminal, produciendo únicamente 1,4-sustituidos 1,2,3-triazoles con altos rendimientos (como se muestra en la Figura 11 ). El estudio mecanístico sugiere una reacción por etapas. [ 15 ] El Cu (I) primero se acopla con acetilenos y luego reacciona con azida para generar un intermedio de seis miembros. El proceso es muy robusto, ya que ocurre en un rango de pH de 4 a 12, y el sulfato de cobre (II) se usa frecuentemente como catalizador en presencia de un agente reductor . [ 15 ]

Figura 11. Mecanismo de ciclación de azidas catalizada por cobre.jpg

Ciclización de Huisgen de azidas promovida por tensión

Aunque la ligación de Staudinger es una bioconjugación adecuada en células vivas sin toxicidad importante, la sensibilidad de la fosfina a la oxidación por aire y su baja solubilidad en agua limitan significativamente su eficiencia. El acoplamiento azida-alquino catalizado por cobre(I) tiene una velocidad de reacción y eficiencia razonables en condiciones fisiológicas, pero el cobre presenta una toxicidad significativa y a veces interfiere con las funciones de las proteínas en las células vivas. En 2004, el laboratorio de la química Carolyn R. Bertozzi desarrolló una cicloadición [3+2] libre de metales utilizando ciclooctino tensionado y azida . El ciclooctino, que es el cicloalquino estable más pequeño, puede acoplarse con azida a través de una cicloadición [3+2], dando lugar a dos triazoles regioisoméricos ( Figura 12 ). [ 13 ] La reacción ocurre fácilmente a temperatura ambiente y, por lo tanto, puede utilizarse para modificar eficazmente las células vivas sin efectos negativos. También se ha informado que la introducción de sustituyentes de flúor en un alquino cíclico puede acelerar considerablemente la velocidad de reacción. [ 3 ] [ 37 ]

Figura 12. Cicloadición de azidas y ciclooctinos promovida por tensión.jpg

Ligadura de tetrazina

  • Mecanismo

La reacción de tetrazinas con trans-ciclooctenos es una reacción biorthogonal altamente específica, reconocida por sus rápidas velocidades de reacción, compatibilidad con entornos fisiológicos y sus características libres de metales. [ 38 ] Comúnmente denominada ligación de tetrazina, la reacción se informó inicialmente en 2008 y desde entonces se ha convertido en una herramienta de química bioorthogonal ampliamente adoptada tanto en estudios in vivo como in vitro. [ 39 ] La ligación de tetrazina es un tipo específico de cicloadición [4+2] de Diels-Alder de demanda electrónica inversa (mostrada en el segundo mecanismo de la Figura 13 ) (iEDDA). El mecanismo involucra una tetrazina deficiente en electrones, típicamente una 3,6-diaril-s- tetrazina sustituida que funciona como el dieno y un alqueno tensionado rico en electrones, típicamente un compuesto de trans-cicloocteno (TCO), que actúa como el dienófilo (mostrado en la Figura 14). Los trans-ciclooctenos tienen una alta energía de tensión de 17,9 kcal/mol debido a su doble enlace no planar, lo que los hace muy reactivos y un dienófilo fuerte. [ 40 ] Después de la iEDDA inicial, ocurre una reacción retro-Diels-Alder (mostrada en el último mecanismo de la Figura 13 ), que resulta en la expulsión de gas nitrógeno (N 2 ), impulsando la reacción hacia adelante. Esto promueve la naturaleza irreversible de la reacción, lo que mejora su idoneidad para aplicaciones de bioetiquetado. [ 41 ] Esta reacción tiene una reactividad rápida a bajas concentraciones, con constantes de velocidad de segundo orden que varían de 1 a 10 6 M −1 s −1 dependiendo del par específico de tetrazina y TCO. [ 42 ]

Figura 13. Comparación de los mecanismos de Diels-Alder

Figura 14. Mecanismo de ligación de tetrazina con trans-cicloocteno

  • Ventajas

Además de las ventajas cinéticas, la reacción depende en gran medida de moléculas pequeñas.,que son más fáciles de modificar y escalar. [ 39 ] Las ligaciones de tetrazina están adquiriendo mayor importancia en diversas aplicaciones, incluyendo el monitoreo de modificaciones lipídicas, la obtención de imágenes de células tumorales circulantes y el análisis de la glicosilación . Además, están demostrando ser altamente adecuadas para reacciones de clic para liberación que se utilizan en la regulación de la actividad enzimática y la administración de fármacos. [ 43 ]

  • Limitaciones

Si bien es una herramienta excepcional, presenta limitaciones, sobre todo en aplicaciones prácticas. En algunos casos, se requiere la adición de reactivos externos para integrar dienófilos en biomoléculas. También puede producirse una pérdida de estabilidad debido a la inestabilidad de los alquenos más rápidos por la isomerización de los ciclooctenos trans a cis. A pesar de ello, la reacción sigue utilizándose ampliamente debido a su papel fundamental en diversas aplicaciones. [ 44 ]

Reacciones de bioconjugación mediadas por metales de transición

La bioconjugación basada en metales de transición había sido un desafío debido a la naturaleza de las condiciones biológicas (solución acuosa, temperatura ambiente, pH moderado y bajas concentraciones de sustrato), que generalmente dificultan las reacciones organometálicas . Sin embargo, recientemente, además de la reacción de cicloadición de alquinos azida [3 + 2] catalizada por cobre , se han aplicado transformaciones químicas mediadas por metales de transición cada vez más diversas para reacciones de bioconjugación, introduciendo metátesis de olefinas , alquilación, arilación C–H y reacciones de acoplamiento cruzado C–C, C–S y C–N . [ 45 ] [ 46 ]

Alquilación

Sobre los aminoácidos naturales

Utilizando carbenoide Rh II generado in situ mediante la activación de compuestos diazo sustituidos con vinilo con Rh 2 (OAc) 4 , se demostró que los triptófanos y las cisteínas se alquilan selectivamente en medios acuosos.

Sin embargo, este método se limita a los triptófanos y cisteínas de la superficie, posiblemente debido a limitaciones estéricas. [ 49 ]

  • Alquilación (reductiva) de lisina y del extremo N catalizada por Ir [ 50 ]

Las iminas formadas por la condensación de aldehídos con lisinas o el extremo N-terminal pueden reducirse eficazmente mediante un complejo [Cp*Ir(bipy)(H₂O)]SO₄ estable en agua, en presencia de iones formiato (que actúan como fuente de hidruro). La reacción se produce fácilmente en condiciones fisiológicamente relevantes y da como resultado una alta conversión para diversos aldehídos aromáticos.

  • O-alquilación de tirosina catalizada por Pd [ 51 ]

Mediante el uso de un reactivo π-alilpaladio(II) electrófilo preformado, derivado de precursores de acetato o carbamato alílico, se puede lograr la alquilación alílica selectiva de tirosinas en solución acuosa a temperatura ambiente y en presencia de cisteínas.

  • Alquilación de Cys catalizada por Au [ 52 ]

Se ha demostrado que los péptidos que contienen cisteína experimentan una adición 1,2 a alenos en presencia de sales de oro(I) y/o plata(I), produciendo tioéteres vinílicos sustituidos con hidroxilo. La reacción con péptidos se lleva a cabo con altos rendimientos y es selectiva para las cisteínas frente a otros residuos nucleofílicos.

Sin embargo, la reactividad hacia las proteínas disminuye considerablemente, posiblemente debido a la coordinación del oro con la estructura principal de la proteína.

arilación

Sobre los aminoácidos naturales

  • arilación de triptófano

Se han descrito varios métodos para lograr la arilación C–H del triptófano, en los que se han utilizado diversos electrófilos como haluros de arilo [ 53 ] [ 54 ] y ácidos arilborónicos [ 55 ] (un ejemplo se muestra a continuación) para transferir los grupos arilo.

Sin embargo, las condiciones actuales de la reacción de arilación C–H del triptófano siguen siendo relativamente severas, ya que requieren disolventes orgánicos, un pH bajo y/o temperaturas elevadas.

  • arilación de Cys

Se ha considerado que los tioles libres son desfavorables para las reacciones mediadas por Pd debido a la descomposición del catalizador de Pd. [ 56 ] Sin embargo, los complejos de adición oxidativa (OAC) de Pd II soportados por ligandos de fosfina dialquilbiarílica han demostrado funcionar eficientemente en la S-arilación de cisteína.

El primer ejemplo es el uso de Pd II OAC con RuPhos : [ 57 ] El complejo de Pd II resultante de la adición oxidativa de haluros de arilo o trifluorometanosulfonatos y utilizando RuPhos como ligando podría modificar quimioselectivamente cisteínas en varios tampones con 5% de cosolvente orgánico a pH neutro. Se ha demostrado que este método modifica péptidos y proteínas, logra la macrociclación de péptidos (utilizando reactivo de bis-paladio y péptidos con dos cisteínas desprotegidas) [ 58 ] y sintetiza conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) . El cambio del ligando a sSPhos permite que el complejo de Pd II sea suficientemente soluble en agua para lograr la S-arilación de cisteína en condiciones acuosas sin cosolvente. [ 59 ]

Existen otras aplicaciones de este método donde los complejos de Pd II se generaron como OAC de Pd II -péptido mediante la introducción de 4-halofenilalanina en péptidos durante SPPS para lograr la ligación péptido-péptido o péptido-proteína. [ 60 ]

Como alternativa a la adición oxidativa directa al péptido, los OAC de Pd también podrían transferirse a la proteína mediante una reacción de acilación selectiva de aminas a través de un éster de NHS. Este último método se ha aplicado para marcar selectivamente los residuos de lisina superficiales de una proteína (formando OAC de Pd II -proteína) y oligonucleótidos (formando OAC de Pd II -oligonucleótido), que luego podrían unirse a péptidos o proteínas que contienen cisteína. [ 61 ]

Otro ejemplo de acoplamiento cruzado proteína-proteína se logra mediante la conversión de residuos de cisteína en un OAC S-aril–Pd–X electrófilo utilizando una estrategia de adición oxidativa intramolecular. [ 62 ]

De forma similar a la cisteína, la N-arilación de lisina puede lograrse mediante OAC de Pd con diferentes ligandos de fosfina dialquilbiarílica . Debido a su menor nucleofilicidad y menor velocidad de eliminación reductiva en comparación con la cisteína, la selección de los ligandos de soporte resulta fundamental. Los voluminosos ligandos BrettPhos y t -BuBrettPhos , junto con el fenolato de sodio ligeramente básico, se han utilizado como estrategia para funcionalizar lisinas en sustratos peptídicos. La reacción se produce en condiciones suaves y es selectiva frente a la mayoría de los demás residuos de aminoácidos nucleofílicos.

Sobre los aminoácidos no naturales

Las reacciones de acoplamiento cruzado de Sonogashira , Heck y Suzuki-Miyaura mediadas por Pd se han aplicado ampliamente para modificar péptidos y proteínas, donde se han desarrollado diversos reactivos de Pd para su aplicación en soluciones acuosas. [ 64 ] Estas reacciones requieren que el sustrato de proteína o péptido contenga grupos funcionales no naturales como alquinos, [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] haluros de arilo, [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] y ácidos arilborónicos, [ 72 ] que se pueden lograr mediante la expansión del código genético o modificaciones postraduccionales.

Ejemplos de técnicas de bioconjugación aplicada

Factores de crecimiento

Se ha informado sobre la bioconjugación de TGF-β a nanopartículas de óxido de hierro y su activación mediante hipertermia magnética in vitro. [ 73 ] Esto se realizó utilizando 1-(3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida combinada con N-hidroxisuccinimida para formar enlaces amida primarios con las aminas primarias libres del factor de crecimiento. Se han utilizado con éxito nanotubos de carbono junto con la bioconjugación para unir TGF-β, seguido de una activación con luz infrarroja cercana. [ 74 ] Por lo general, estas reacciones han implicado el uso de un agente reticulante, pero algunos de estos añaden espacio molecular entre el compuesto de interés y el material base y, a su vez, causan mayores grados de unión no específica y reactividad no deseada. [ 75 ]

Véase también

Referencias

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