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Bifosfonato

Estructura química general de los bisfosfonatos. Los grupos R determinan las propiedades químicas del fármaco y distinguen los diferentes tipos de bisfosfonatos. Esta estructura...

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Estructura química general de los bisfosfonatos. Los grupos R determinan las propiedades químicas del fármaco y distinguen los diferentes tipos de bisfosfonatos. Esta estructura química les confiere una alta afinidad por la hidroxiapatita de calcio, lo que permite una acción rápida y específica sobre el esqueleto.

Los bisfosfonatos son una clase de fármacos que previenen la pérdida de densidad ósea . Son los más comúnmente recetados para tratar la osteoporosis y enfermedades similares. [ 1 ]

Específicamente, hay evidencia que muestra que pueden reducir el riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

El tejido óseo se remodela constantemente y se mantiene en equilibrio ( homeostasis ) gracias a la acción de los osteoblastos, que crean hueso, y los osteoclastos, que lo destruyen. Los bisfosfonatos inhiben la degradación ósea al inducir la apoptosis (muerte celular programada) de los osteoclastos, lo que ralentiza la pérdida ósea. [ 7 ]

Los usos de los bisfosfonatos incluyen la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget ósea , la metástasis ósea (con o sin hipercalcemia ), el mieloma múltiple , el hiperparatiroidismo primario , la osteogénesis imperfecta , la displasia fibrosa y otras afecciones que presentan fragilidad ósea.

Estructura química y aspectos mecanísticos

El término bisfosfonato se refiere a la presencia de dos grupos fosfonato ( PO 2 (OH) − ). También se les llama difosfonatos ( bis- o di- + fosfonato ). Los grupos PO 2 (OH) − pierden fácilmente un protón adicional, dando grupos ( PO 2− 3 ) , que tienen una afinidad particularmente alta por los iones metálicos.

Son análogos estructuralmente cercanos del pirofosfato (abreviado PP i ). [ 8 ] . Al igual que el pirofosfato, los bisfosfonatos inhiben el crecimiento y la disolución ósea. A diferencia del pirofosfato, los bis(fosfonatos) son muy estables en solución acuosa. Resisten la degradación por hidrólisis porque los enlaces PCP o PNP son más robustos que los enlaces POP. Se propone que los bis(fosfonatos) interfieren con los osteoclastos, que causan la resorción ósea.

Usos médicos

Los bisfosfonatos se utilizan para tratar la osteoporosis, la osteítis deformante (enfermedad de Paget del hueso), la metástasis ósea (con o sin hipercalcemia), el mieloma múltiple y otras afecciones que implican huesos frágiles y quebradizos.

En la osteoporosis y la enfermedad de Paget, los bisfosfonatos de primera línea más utilizados son el alendronato y el risedronato . Si estos resultan ineficaces o si el paciente desarrolla problemas digestivos, se puede utilizar pamidronato intravenoso. El ranelato de estroncio o la teriparatida se utilizan para la enfermedad refractaria. El uso de ranelato de estroncio está restringido debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso , embolia pulmonar y trastornos cardiovasculares graves, incluido el infarto de miocardio . [ 9 ] En mujeres posmenopáusicas, el modulador selectivo del receptor de estrógeno raloxifeno se administra ocasionalmente en lugar de bisfosfonatos. Los bisfosfonatos son beneficiosos para reducir el riesgo de fractura vertebral en la osteoporosis inducida por esteroides . [ 10 ]

Osteoporosis posmenopáusica

Los bisfosfonatos se recomiendan como tratamiento de primera línea para la osteoporosis posmenopáusica. [ 5 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

El tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos produce efectos antifractura y de densidad mineral ósea que persisten durante 3 a 5 años después de un tratamiento inicial de 3 a 5 años. [ 2 ] El bisfosfonato alendronato reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y de muñeca en un 35-39%; el zoledronato reduce el riesgo de fracturas de cadera en un 38% y de fracturas vertebrales en un 62%. [ 3 ] [ 4 ] También se ha demostrado que el risedronato reduce el riesgo de fracturas de cadera. [ 5 ] [ 6 ]

Tras cinco años de tratamiento oral o tres años de tratamiento intravenoso en pacientes de bajo riesgo, se puede suspender el tratamiento con bisfosfonatos. [ 14 ] En pacientes de mayor riesgo, se puede recurrir a diez años de tratamiento oral o seis años de tratamiento intravenoso. [ 14 ]

Cáncer

Los bisfosfonatos reducen el riesgo de fractura y dolor óseo [ 15 ] en personas con cáncer de mama, [ 16 ] pulmón, [ 17 ] y otros cánceres metastásicos, así como en personas con mieloma múltiple. [ 18 ]

Los bisfosfonatos también pueden ejercer algún efecto antitumoral directo. En el cáncer de mama, hay evidencia mixta sobre si los bisfosfonatos mejoran la supervivencia. [ 16 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Una revisión Cochrane de 2017 encontró que para las personas con cáncer de mama en etapa temprana, el tratamiento con bisfosfonatos puede reducir el riesgo de que el cáncer se propague a los huesos, sin embargo, para las personas con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con bisfosfonatos no pareció reducir el riesgo de que el cáncer se propague a los huesos. [ 16 ] Los efectos secundarios asociados con el tratamiento con bisfosfonatos para personas con cáncer de mama son leves y raros. [ 16 ] Los bisfosfonatos también pueden reducir la mortalidad en aquellos con mieloma múltiple y cáncer de próstata. [ 21 ]

Otro

La evidencia sugiere que el uso de bisfosfonatos sería útil en el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo , un problema neuroinmune con puntuaciones altas en el MPQ, baja eficacia del tratamiento y síntomas que pueden incluir osteoporosis regional. En 2009, los bisfosfonatos se encontraban "entre la única clase de medicamentos que han superado estudios controlados con placebo que muestran una mejoría estadísticamente significativa (en el CRPS) con la terapia". [ 22 ]

Existe evidencia observacional y explicación molecular de que algunos bisfosfonatos ofrecen cierto nivel de protección contra la COVID-19 . [ 23 ] [ 24 ]

Los bisfosfonatos se han utilizado para reducir las tasas de fracturas en niños con la enfermedad osteogénesis imperfecta [ 25 ] y para tratar la otosclerosis [ 26 ] al minimizar la pérdida ósea.

Otros bisfosfonatos, como el medronato (R 1 =H, R 2 =H) y el oxidronato (R 1 =H, R 2 =OH), se mezclan con tecnecio radiactivo y se inyectan para obtener imágenes óseas y detectar enfermedades óseas.

Efectos adversos

Común

Los bisfosfonatos orales pueden causar malestar estomacal , inflamación y erosiones del esófago , lo cual es el principal problema de las preparaciones orales que contienen N , es decir, aquellas que contienen cadenas no ramificadas "normales". Esto se puede prevenir permaneciendo sentado en posición vertical durante 30 a 60 minutos después de tomar el medicamento. Los bisfosfonatos intravenosos pueden causar fiebre y síntomas similares a los de la gripe después de la primera infusión, lo que se cree que ocurre debido a su potencial para activar las células T γδ humanas .

Los bisfosfonatos, cuando se administran por vía intravenosa para el tratamiento del cáncer, se han asociado con osteonecrosis de la mandíbula (ONM), siendo la mandíbula el doble de frecuente que el maxilar y ocurriendo la mayoría de los casos tras la administración intravenosa de altas dosis utilizadas en algunos pacientes con cáncer. La fosfonecrosis mandibular se ha descrito desde la época victoriana. Aproximadamente el 60 % de los casos están precedidos por un procedimiento quirúrgico dental (que involucra el hueso), y se ha sugerido que el tratamiento con bisfosfonatos se posponga hasta después de cualquier intervención dental para eliminar posibles focos de infección (en otros casos, podría estar indicado el uso de antibióticos antes de cualquier cirugía). [ 27 ]

Se han notificado varios casos de dolor óseo, articular o musculoesquelético intenso, lo que ha motivado cambios en el etiquetado. [ 28 ]

Algunos estudios han identificado el uso de bisfosfonatos como un factor de riesgo para la fibrilación auricular (FA), aunque un metaanálisis de los mismos encontró informes contradictorios. A partir de 2008La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos no recomendó ninguna modificación en la prescripción de bisfosfonatos en función de las preocupaciones sobre la FA. [ 29 ] Metaanálisis más recientes han encontrado fuertes correlaciones entre el uso de bisfosfonatos y el desarrollo de FA, especialmente cuando se administran por vía intravenosa, [ 30 ] pero que un riesgo significativamente mayor de FA que requirió hospitalización no tuvo un riesgo concomitante mayor de accidente cerebrovascular o mortalidad cardiovascular. [ 31 ]

Riesgos a largo plazo

En estudios a gran escala, las mujeres que toman bisfosfonatos para la osteoporosis han tenido fracturas inusuales ("fracturas por bisfosfonatos") en el fémur (hueso del muslo) en la diáfisis ( región subtrocantérea ) del hueso, en lugar del cuello femoral, que es el sitio más común de fractura. Sin embargo, estas fracturas son raras (12 en 14.195 mujeres) en comparación con las fracturas de cadera comunes (272 en 14.195 mujeres), y la reducción general de las fracturas de cadera causadas por los bisfosfonatos es mayor que el aumento de las fracturas inusuales de la diáfisis. [ 32 ] Existe preocupación de que el uso prolongado de bisfosfonatos pueda resultar en una supresión excesiva del recambio óseo . Se hipotetiza que las microfisuras en el hueso no pueden sanar y eventualmente se unen y propagan, lo que resulta en fracturas atípicas. Dichas fracturas tienden a sanar mal y a menudo requieren algún tipo de estimulación ósea, por ejemplo, injerto óseo como procedimiento secundario. Esta complicación es poco común y el beneficio de la reducción general de la fractura se mantiene. [ 32 ] [ 33 ] En los casos en que existe preocupación por la ocurrencia de tales fracturas, la teriparatida es potencialmente una buena alternativa porque no causa tanto daño como un bisfosfonato al suprimir el recambio óseo. [ 34 ]

Tres metaanálisis han evaluado si el uso de bisfosfonatos se asocia con un mayor riesgo de cáncer de esófago. Dos estudios concluyeron que no había evidencia de un mayor riesgo. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

Química y clases

Todos los fármacos bisfosfonatos comparten una estructura básica común de fósforo-carbono-fósforo:

Los dos POTres grupos(fosfonatocovalentementealcarbonodeterminan tanto el nombre "bisfosfonato" como la función de los fármacos."bis"indica que existen dos de estos grupos en la molécula.

La cadena lateral larga (R2 en el diagrama) determina las propiedades químicas, el modo de acción y la potencia de los fármacos bifosfonatos. La cadena lateral corta (R1 ) , a menudo denominada "gancho", influye principalmente en las propiedades químicas y la farmacocinética .

Consulte las secciones sobre compuestos nitrogenados y no nitrogenados en el apartado Mecanismo de acción que aparece a continuación.

Farmacocinética

Del bisfosfonato que se reabsorbe (en preparaciones orales) o se infunde (en fármacos intravenosos ), aproximadamente el 50 % se excreta sin cambios por los riñones. El resto tiene una afinidad muy alta por el tejido óseo y se adsorbe rápidamente en la superficie del hueso. Una vez que los bisfosfonatos se encuentran en el hueso, tienen una vida media de eliminación muy prolongada que puede superar los diez años. [ 38 ]

Mecanismo de acción

Los bisfosfonatos son estructuralmente similares al pirofosfato , pero con un átomo de carbono central que puede tener hasta dos sustituyentes (R1 y R2 ) en lugar de un átomo de oxígeno. Debido a que el grupo bisfosfonato imita la estructura del pirofosfato, puede inhibir la activación de las enzimas que lo utilizan.

La especificidad de los fármacos a base de bisfosfonatos radica en los dos grupos fosfonato (y posiblemente un grupo hidroxilo en R1 ) que actúan conjuntamente para coordinar los iones de calcio. Las moléculas de bisfosfonato se unen preferentemente a los iones de calcio . El mayor depósito de calcio en el cuerpo humano se encuentra en los huesos, por lo que los bisfosfonatos se acumulan en altas concentraciones únicamente en ellos.

Los bisfosfonatos, al unirse al tejido óseo, son liberados por los osteoclastos , las células óseas que degradan dicho tejido. Las moléculas de bisfosfonato se unen a los osteoclastos y entran en ellos, donde alteran las funciones enzimáticas intracelulares necesarias para la resorción ósea . [ 39 ]

Existen dos clases de compuestos bisfosfonatos: no nitrogenados (sin nitrógeno en R₂ ) y nitrogenados (con nitrógeno en R₂ ) . Los dos tipos de bisfosfonatos actúan de forma diferente en la inhibición de los osteoclastos.

Los compuestos nitrogenados pueden subdividirse en tipos de segunda y tercera generación. El primero incluye aquellos con un grupo alquilamina R2 y el segundo incluye aquellos con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno R2 . Ejemplos de este último tipo son el risedronato y el zoledronato. [ 40 ]

No nitrogenado

Los bisfosfonatos no nitrogenados (difosfonatos) se metabolizan en la célula a compuestos que reemplazan el grupo pirofosfato terminal del ATP, formando una molécula no funcional que compite con el trifosfato de adenosina (ATP) en el metabolismo energético celular. El osteoclasto inicia la apoptosis y muere, lo que conlleva una disminución general de la degradación ósea. Este tipo de bisfosfonato tiene, en general, efectos más negativos que el grupo que contiene nitrógeno y se prescribe con mucha menos frecuencia. [ 41 ]

Nitrogenado

Los bisfosfonatos nitrogenados actúan sobre el metabolismo óseo uniéndose y bloqueando la enzima farnesil difosfato sintasa (FPPS) en la vía de la HMG-CoA reductasa (también conocida como vía del mevalonato). [ 42 ]

Los bisfosfonatos que contienen cadenas de isopreno en la posición R 1 o R 2 pueden conferir especificidad para la inhibición de GGPS1 . [ 43 ]

vía de la HMG-CoA reductasa

La interrupción de la vía de la HMG-CoA reductasa a nivel de la FPPS impide la formación de dos metabolitos ( farnesol y geranilgeraniol ) que son esenciales para la unión de algunas proteínas pequeñas a la membrana celular . Este fenómeno se conoce como prenilación y es importante para el correcto transporte subcelular de proteínas (véase " proteína anclada a lípidos " para conocer los principios de este fenómeno). [ 44 ]

Si bien la inhibición de la prenilación de proteínas puede afectar a muchas proteínas presentes en un osteoclasto , se ha especulado que la alteración de la modificación lipídica de las familias de proteínas G Ras , Rho y Rac subyace a los efectos de los bisfosfonatos. Estas proteínas pueden afectar la osteoclastogénesis, la supervivencia celular y la dinámica del citoesqueleto. En particular, el citoesqueleto es vital para mantener el borde ondulado necesario para el contacto entre un osteoclasto en resorción y la superficie ósea.

Como resultado de las múltiples consecuencias moleculares de la inhibición de la FPPS, los bisfosfonatos nitrogenados inducen apoptosis en los osteoclastos. También previenen la diferenciación de los osteoclastos. Posiblemente también contribuyan a la supervivencia y diferenciación de los osteoblastos. [ 40 ]

Las estatinas son otra clase de fármacos que inhiben la vía de la HMG-CoA reductasa. A diferencia de los bisfosfonatos, las estatinas no se unen a las superficies óseas con alta afinidad y, por lo tanto, no son específicas para el hueso. Sin embargo, algunos estudios han reportado una menor tasa de fracturas (un indicador de osteoporosis ) y/o un aumento de la densidad mineral ósea en usuarios de estatinas. La eficacia general de las estatinas en el tratamiento de la osteoporosis sigue siendo controvertida. [ 45 ]

Historia

Los bisfosfonatos se desarrollaron en el siglo XIX, pero se investigaron por primera vez en la década de 1960 para su uso en trastornos del metabolismo óseo. Su uso no médico consistía en ablandar el agua en los sistemas de riego utilizados en los naranjales. La justificación inicial para su uso en humanos radicaba en su potencial para prevenir la disolución de la hidroxiapatita , el principal mineral óseo, deteniendo así la pérdida ósea. En la década de 1990 se demostró su mecanismo de acción real con el lanzamiento inicial del alendronato por Merck & Co. [ 46 ]

Notas

  1. ↑ No se vende en Estados Unidos

Referencias

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  • Artículo de la Fundación Internacional del Mieloma sobre los bisfosfonatos.