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Proteína morfogenética ósea

Las proteínas morfogenéticas óseas ( BMP ) son un grupo de factores de crecimiento también conocidos como citocinas y metabológenos . [ 1 ] El profesor Marshall Urist y el profe...

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Las proteínas morfogenéticas óseas ( BMP ) son un grupo de factores de crecimiento también conocidos como citocinas y metabológenos . [ 1 ] El profesor Marshall Urist y el profesor Hari Reddi descubrieron su capacidad para inducir la formación de hueso y cartílago ; actualmente, las BMP se consideran un grupo de señales morfogenéticas fundamentales que orquestan la arquitectura tisular en todo el cuerpo. [ 2 ] [ 3 ] La importancia de las señales de BMP en la fisiología se ve reforzada por la multitud de funciones de la señalización de BMP desregulada en procesos patológicos. Las enfermedades cancerosas suelen implicar una desregulación del sistema de señalización de BMP. La ausencia de señalización de BMP es, por ejemplo, un factor importante en la progresión del cáncer de colon, [ 4 ] y, a la inversa, la sobreactivación de la señalización de BMP tras la esofagitis inducida por reflujo provoca el esófago de Barrett y, por lo tanto, es fundamental en el desarrollo del adenocarcinoma esofágico . [ 5 ]

Las BMP humanas recombinantes (rhBMP) se utilizan en aplicaciones ortopédicas como fusiones espinales , pseudoartrosis y cirugía oral. La rhBMP-2 y la rhBMP-7 están aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para algunos usos. La rhBMP-2 provoca un mayor crecimiento óseo que cualquier otra BMP y se utiliza ampliamente fuera de las indicaciones aprobadas .

Usos médicos

Las BMP para uso clínico se producen mediante tecnología de ADN recombinante (BMP humanas recombinantes; rhBMP). Actualmente, las BMP-2 y BMP-7 recombinantes están aprobadas para uso humano. [ 6 ]

Las rhBMP se utilizan en cirugías orales. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Recientemente, también se ha encontrado uso para BMP-7 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC). Se ha demostrado en modelos animales murinos que BMP-7 revierte la pérdida de glomérulos debido a la esclerosis .

Un estudio de 2022 realizado por investigadores de la Clínica Mayo , la Universidad de Maastricht y Ethris GmbH, una empresa de biotecnología especializada en terapias con ARN, reveló que el ARNm modificado químicamente que codifica BMP-2 promovía la curación de osteotomías femorales en ratas macho de forma dosis-dependiente. Las moléculas de ARNm se complejizaron dentro de partículas lipídicas no virales , se cargaron en esponjas y se implantaron quirúrgicamente en los defectos óseos. Permanecieron localizadas alrededor del sitio de aplicación. En comparación con la administración directa de rhBMP-2, los tejidos óseos regenerados tras el tratamiento con ARNm mostraron mayor resistencia y menor formación de callo masivo. [ 10 ]

Uso no autorizado

Aunque rhBMP-2 y rhBMP-7 se utilizan en el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con los huesos, incluidas las fusiones espinales y las pseudoartrosis , no se comprenden los riesgos de este tratamiento fuera de indicación. [ 11 ] Si bien las rhBMP están aprobadas para aplicaciones específicas (fusiones espinales lumbares con abordaje anterior y pseudoartrosis de tibia), hasta el 85 % de todo el uso de BMP es fuera de indicación . [ 11 ] rhBMP-2 se utiliza ampliamente en otras técnicas de fusión espinal lumbar (por ejemplo, utilizando un abordaje posterior, fusiones cervicales anteriores o posteriores [ 11 ] ).

Alternativa al autoinjerto en casos de pseudoartrosis de huesos largos.

En 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó rhBMP-7 (también conocido como OP-1 ; Stryker Biotech ) para una exención de dispositivo humanitario como alternativa al autoinjerto en pseudoartrosis de huesos largos. [ 11 ] En 2004, la exención de dispositivo humanitario se extendió como alternativa al autoinjerto para fusión posterolateral. [ 11 ] En 2002, rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) fue aprobado para fusiones intersomáticas lumbares anteriores (ALIF) con un dispositivo de fusión lumbar. [ 11 ] En 2008 fue aprobado para reparar pseudoartrosis lumbar posterolateral , fracturas abiertas de la diáfisis tibial con fijación de clavo intramedular . [ 11 ] En estos productos, las BMP se administran al sitio de la fractura al incorporarse a un implante óseo y se liberan gradualmente para permitir la formación ósea, ya que la estimulación del crecimiento por las BMP debe ser localizada y sostenida durante algunas semanas. Las BMP se liberan a través de una matriz de colágeno purificada que se implanta en el sitio de la fractura. [ 6 ] La rhBMP-2 ayuda a que el hueso crezca mejor que cualquier otra rhBMP, por lo que su uso clínico es mucho más extendido. [ 6 ] Existe "poco debate o controversia" sobre la eficacia de la rhBMP-2 para el crecimiento óseo y la consecución de fusiones espinales, [ 6 ] y Medtronic genera 700 millones de dólares en ventas anuales con su producto. [ 12 ]

Contraindicaciones

Discectomía y fusión cervical anterior

La proteína morfogenética ósea (rhBMP) no debe utilizarse de forma rutinaria en ningún tipo de fusión anterior de la columna cervical, como en la discectomía y fusión cervical anterior . [ 13 ] Existen informes de que esta terapia provoca inflamación de los tejidos blandos , lo que a su vez puede causar complicaciones potencialmente mortales debido a la dificultad para tragar y la presión sobre las vías respiratorias . [ 13 ]

Función

Las BMP interactúan con receptores específicos en la superficie celular, denominados receptores de proteína morfogenética ósea (BMPR).

La transducción de señales a través de los receptores BMPR da como resultado la movilización de miembros de la familia de proteínas SMAD . Las vías de señalización que involucran a las BMP, los receptores BMPR y las SMAD son importantes para el desarrollo del corazón, el sistema nervioso central y el cartílago, así como para el desarrollo óseo posnatal.

Desempeñan un papel importante durante el desarrollo embrionario en la formación de patrones embrionarios y la formación temprana del esqueleto. Por lo tanto, la interrupción de la señalización de BMP puede afectar el plan corporal del embrión en desarrollo. Por ejemplo, BMP4 y sus inhibidores noggin y chordin ayudan a regular la polaridad del embrión (es decir, la formación de patrones de atrás hacia adelante). Específicamente, BMP-4 y sus inhibidores desempeñan un papel fundamental en la neurulación y el desarrollo de la placa neural . BMP-4 indica a las células del ectodermo que se desarrollen en células de la piel, pero la secreción de inhibidores por el mesodermo subyacente bloquea la acción de BMP-4 para permitir que el ectodermo continúe su curso normal de desarrollo de células neurales. Además, la secreción de BMP por la placa del techo en la médula espinal en desarrollo ayuda a especificar las interneuronas sensoriales dorsales. [ 14 ]

Como miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta, la señalización de BMP regula una variedad de patrones embrionarios durante el desarrollo fetal y embrionario. Por ejemplo, la señalización de BMP controla la formación temprana del conducto de Müller (CM), que es una estructura tubular en la etapa temprana del desarrollo embrionario y eventualmente se convierte en el tracto reproductivo femenino. La inhibición química de las señales de BMP en embriones de pollo causó una interrupción de la invaginación del CM y bloqueó el engrosamiento epitelial de la región formadora del CM, lo que indica que las señales de BMP juegan un papel en el desarrollo temprano del CM. [ 15 ] Además, la señalización de BMP está involucrada en la formación del intestino anterior y posterior, [ 16 ] el patrón de las vellosidades intestinales y la diferenciación endocárdica. Las vellosidades contribuyen a aumentar la absorción efectiva de nutrientes al extender el área de superficie en el intestino delgado. La ganancia o pérdida de función de la señalización de BMP alteró el patrón de cúmulos y la aparición de vellosidades en un modelo intestinal de ratón. [ 17 ] La señal BMP derivada del miocardio también participa en la diferenciación endocárdica durante el desarrollo cardíaco. La inhibición de la señal BMP en el modelo embrionario de pez cebra causó una fuerte reducción de la diferenciación endocárdica, pero tuvo poco efecto en el desarrollo miocárdico . [ 18 ] Además, la comunicación cruzada Notch-Wnt-Bmp es necesaria para la formación de patrones radiales durante el desarrollo de la cóclea del ratón de manera antagónica. [ 19 ]

Las mutaciones en las BMP y sus inhibidores están asociadas con una serie de trastornos humanos que afectan al esqueleto.

Varias BMP también se denominan "proteínas morfogenéticas derivadas del cartílago" (CDMP), mientras que otras se denominan " factores de diferenciación del crecimiento " (GDF). [ 20 ]

Las BMP también participan en la adipogénesis y la regulación funcional del tejido adiposo. [ 21 ] La BMP4 favorece la adipogénesis blanca, mientras que la BMP7 activa la funcionalidad de la grasa parda; los inhibidores de BMP también participan en esta regulación. [ 21 ]

Tipos

Originalmente, se descubrieron siete de estas proteínas. De ellas, seis (BMP2 a BMP7) pertenecen a la superfamilia de proteínas del factor de crecimiento transformante beta. BMP1 es una metaloproteasa . Desde entonces, se han descubierto trece BMP más, todas pertenecientes a la familia TGF-beta, lo que eleva el total a veinte. [ 6 ] La nomenclatura actual solo reconoce trece, ya que muchas otras se incluyen en la denominación de factor de diferenciación del crecimiento.

Relaciones de secuencia entre proteínas morfogenéticas óseas de mamíferos (ratón/humano). Modificado de Ducy y Karsenty 2000 [ 24 ]

Historia

Desde la época de Hipócrates se sabe que el hueso tiene un considerable potencial de regeneración y reparación. Nicholas Senn, cirujano del Rush Medical College de Chicago, describió la utilidad de los implantes óseos descalcificados antisépticos en el tratamiento de la osteomielitis y ciertas deformidades óseas. [ 25 ] Pierre Lacroix propuso que podría existir una sustancia hipotética, la osteogenina, que podría iniciar el crecimiento óseo. [ 26 ]

Marshall R. Urist demostró la base biológica de la morfogénesis ósea. Urist realizó el descubrimiento clave de que segmentos de hueso desmineralizados y liofilizados inducían la formación de hueso nuevo al implantarse en bolsas musculares de conejos. Este descubrimiento fue publicado por Urist en 1965 en la revista Science . [ 27 ] Urist propuso el nombre de "Proteína Morfogenética Ósea" en la literatura científica en el Journal of Dental Research en 1971. [ 28 ]

La inducción ósea es una cascada secuencial de múltiples pasos. Los pasos clave en esta cascada son la quimiotaxis , la mitosis y la diferenciación . Los primeros estudios de Hari Reddi desentrañaron la secuencia de eventos involucrados en la morfogénesis ósea inducida por la matriz ósea. [ 29 ] Con base en el trabajo anterior, parecía probable que hubiera morfógenos presentes en la matriz ósea. Utilizando una batería de bioensayos para la formación ósea, se llevó a cabo un estudio sistemático para aislar y purificar posibles proteínas morfogenéticas óseas.

Un obstáculo importante para la purificación fue la insolubilidad de la matriz ósea desmineralizada. Para superar este obstáculo, Hari Reddi y Kuber Sampath utilizaron extractantes disociativos, como clorhidrato de guanidina 4M , urea 8M o SDS al 1% . [ 30 ] El extracto soluble por sí solo o los residuos insolubles por sí solos eran incapaces de inducir la formación de hueso nuevo. Este trabajo sugirió que la actividad osteogénica óptima requiere una sinergia entre el extracto soluble y el sustrato colagenoso insoluble. No solo representó un avance significativo hacia la purificación final de las proteínas morfogenéticas óseas por parte del laboratorio de Reddi, [ 31 ] [ 32 ] sino que, en última instancia, también permitió la clonación de las BMP por John Wozney y sus colegas en el Instituto de Genética. [ 33 ]

Sociedad

Costos

Con un coste de entre 6.000 y 10.000 dólares estadounidenses por tratamiento típico, las BMP pueden resultar costosas en comparación con otras técnicas como el injerto óseo . Sin embargo, este coste suele ser mucho menor que el que implica una revisión ortopédica con múltiples intervenciones quirúrgicas.

Aunque hay poco debate sobre el éxito clínico de las rhBMP, [ 6 ] existe controversia sobre su uso. Es común que los cirujanos ortopédicos reciban una remuneración por su contribución al desarrollo de un nuevo producto, [ 34 ] [ 35 ] pero algunos de los cirujanos responsables de los estudios originales financiados por Medtronic sobre la eficacia de la rhBMP-2 han sido acusados ​​de parcialidad y conflicto de intereses. [ 36 ] Por ejemplo, un cirujano, autor principal de cuatro de estos artículos de investigación, no reveló ningún vínculo financiero mientras estuvo con la empresa en tres de los artículos; [ 37 ] recibió más de 4 millones de dólares de Medtronic. [ 37 ] En otro estudio, el autor principal no reveló ningún vínculo financiero con Medtronic; recibió al menos 11 millones de dólares de la empresa. [ 37 ] En una serie de 12 publicaciones, la mediana de los vínculos financieros de los autores con Medtronic fue de 12 a 16 millones de dólares. [ 38 ] En aquellos estudios que tuvieron más de 20 y 100 pacientes, uno o más autores tenían vínculos financieros de $1 millón y $10 millones, respectivamente. [ 38 ] Los primeros ensayos clínicos que utilizaron rhBMP-2 subestimaron los eventos adversos asociados con el tratamiento. En las 13 publicaciones originales patrocinadas por la industria relacionadas con la seguridad, no hubo eventos adversos en 780 pacientes. [ 38 ] Desde entonces se ha revelado que pueden surgir posibles complicaciones del uso, incluyendo desplazamiento del implante, hundimiento, infección , eventos urogenitales y eyaculación retrógrada . [ 37 ] [ 38 ]

Según un estudio realizado por el Departamento de Medicina Familiar de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, el uso de BMP aumentó rápidamente, del 5,5 % de los casos de fusión en 2003 al 28,1 % en 2008. El uso de BMP fue mayor entre los pacientes con cirugía previa y entre aquellos con procedimientos de fusión complejos (abordaje anterior y posterior combinado, o más de dos niveles discales). Las complicaciones médicas mayores, las complicaciones de la herida y las tasas de rehospitalización a los 30 días fueron prácticamente idénticas con o sin BMP. Las tasas de reoperación también fueron muy similares, incluso después de estratificar por cirugía previa o complejidad quirúrgica, y después de ajustar por características demográficas y clínicas. En promedio, los cargos hospitalarios ajustados para las operaciones con BMP fueron aproximadamente 15 000 dólares más que los cargos hospitalarios para las fusiones sin BMP, aunque el reembolso bajo el sistema de Grupos Relacionados con el Diagnóstico de Medicare promedió solo unos 850 dólares más. Un número significativamente menor de pacientes que recibieron BMP fueron dados de alta a un centro de enfermería especializada. [ 39 ]

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  34. ↑ Toi Williams (2012-12-20). "Medtronic acusada de editar estudios de productos" . DC Progressive . Consultado el 12 de mayo de 2013 .
  35. ↑ Rebecca Farbo (16 de enero de 2013). "Cirujano ortopédico de renombre mundial demanda a empresa de dispositivos médicos por incumplimiento de contrato" . PR Newswire . Consultado el 12 de mayo de 2013 .
  36. ↑ Susan Perry (26 de octubre de 2012). "Un informe revela detalles inquietantes sobre el papel de Medtronic en la elaboración de los artículos de InFuse" . MinnPost . Consultado el 13 de mayo de 2013 .
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  39. ↑ Fusión espinal y proteína morfogenética ósea

Lecturas adicionales

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  • Bessa PC, Casal M, Reis RL (enero de 2008). "Proteínas morfogenéticas óseas en ingeniería de tejidos: el camino del laboratorio a la clínica, parte I (conceptos básicos)" . Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine . 2 (1): 1– 13. doi : 10.1002/term.63 . hdl : 1822/13420 . PMID 18293427. S2CID 13038950 .  {{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  • BMP: Qué es y quién es
  • BMPedia - la wiki de la proteína morfogenética ósea
  • Proteínas morfogenéticas óseas en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Chen D, Zhao M, Mundy GR (dic. 2004). "Proteínas morfogenéticas óseas". Factores de crecimiento (Chur, Suiza) . 22 ( 4): 233– 241. doi : 10.1080/08977190412331279890 . PMID 15621726. S2CID 22932278 .  
  • Cheng H, Jiang W, Phillips FM, Haydon RC, Peng Y, Zhou L, Luu HH, An N, Breyer B, Vanichakarn P, Szatkowski JP, Park JY, He TC (agosto de 2003). "Actividad osteogénica de los catorce tipos de proteínas morfogenéticas óseas humanas (BMP)". The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volumen . 85-A (8): 1544– 52. doi : 10.2106/00004623-200308000-00017 . PMID 12925636 . enlace