Bretazenil

Bretazenil ( Ro16-6028 ) es un ansiolítico imidazopirrolobenzodiazepínico ^{[ 1 ]} derivado de la familia de las benzodiazepinas , inventado en 1988. Su estructura es muy similar a la del antagonista GABA flumazenil , aunque sus efectos son algo diferentes. Se clasifica como una benzodiazepina de alta potencia debido a su alta afinidad de unión a los sitios de unión de benzodiazepinas ^{[ 2 ] [ 3 ]} donde actúa como agonista parcial . ^{[ 4 ]} Su perfil como agonista parcial y los datos de ensayos preclínicos sugieren que podría tener un perfil de efectos adversos reducido. ^{[ 5 ]} En particular, se ha propuesto que bretazenil causa un desarrollo menos intenso de tolerancia y síndrome de abstinencia . ^{[ 6 ]} El bretazenil se diferencia de las 1,4-benzodiazepinas tradicionales por ser un agonista parcial y porque se une a los complejos receptores de benzodiazepinas del receptor GABA _{A que contienen las subunidades α 1} , α ₂ , α ₃ , α ₄ , α ₅ y α _6. Las 1,4-benzodiazepinas se unen únicamente a los complejos receptores de benzodiazepinas del receptor GABA _{A que contienen las subunidades α 1} , α ₂ , α ₃ y α _5. ^{[ 1 ]}

El bretazenil se desarrolló originalmente como un fármaco ansiolítico y se ha estudiado su uso como anticonvulsivo ^{[ 7 ] [ 8 ]} , pero nunca se ha comercializado. Es un agonista parcial del sitio de las benzodiazepinas de los receptores GABA _A en el cerebro. David Nutt, de la Universidad de Bristol, ha sugerido el bretazenil como una posible base para crear un fármaco social más eficaz, ya que muestra varios de los efectos positivos de la intoxicación alcohólica , como la relajación y la sociabilidad, pero sin los efectos negativos como la agresión, la amnesia , las náuseas , la pérdida de coordinación, la enfermedad hepática y el daño cerebral. Los efectos del bretazenil también pueden revertirse rápidamente mediante la acción del flumazenil , que se utiliza como antídoto para la sobredosis de benzodiazepinas ^{[ 9 ]} , a diferencia del alcohol, para el cual no existe un antídoto eficaz y fiable .

Las benzodiazepinas tradicionales se asocian con efectos secundarios como somnolencia, dependencia física y potencial de abuso . Se esperaba que el bretazenil y otros agonistas parciales representaran una mejora con respecto a las benzodiazepinas tradicionales, que son agonistas completos, debido a la evidencia preclínica de que su perfil de efectos secundarios era menor que el de las benzodiazepinas agonistas completas. Sin embargo, por diversas razones, el bretazenil y otros agonistas parciales como la pazinaclona y el abecarnil no tuvieron éxito clínico. No obstante, la investigación continúa con otros compuestos con actividad agonista parcial y compuestos selectivos para ciertos subtipos del receptor de benzodiazepinas GABA _A. ^{[ 10 ]}

En un estudio en ratas, se ha demostrado tolerancia cruzada entre el fármaco benzodiazepínico clordiazepóxido y bretazenil. ^{[ 11 ]} En un estudio en primates , se encontró que bretazenil podía reemplazar al agonista completo diazepam en primates dependientes de diazepam sin precipitar efectos de abstinencia, demostrando tolerancia cruzada entre bretazenil y agonistas benzodiazepínicos, mientras que otros agonistas parciales precipitaron un síndrome de abstinencia. Las diferencias probablemente se deban a diferencias en las propiedades intrínsecas entre los diferentes agonistas parciales de benzodiazepinas. ^{[ 12 ]} También se ha demostrado tolerancia cruzada entre bretazenil y benzodiazepinas agonistas completas en ratas. ^{[ 13 ]} En ratas, la tolerancia es más lenta para desarrollarse a los efectos anticonvulsivos en comparación con el diazepam, un agonista completo del sitio de las benzodiazepinas. Sin embargo, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del agonista parcial bretazenil se desarrolló más rápidamente que la que se desarrolló al imidazenil . ^{[ 14 ]}

El bretazenil tiene un espectro de acción más amplio que las benzodiazepinas tradicionales, ya que se ha demostrado que tiene una unión de baja afinidad a los receptores GABA _{A α 4} y α ₆ , además de actuar sobre las subunidades α ₁ , α ₂ , α ₃ y α ₅ sobre las que actúan las benzodiazepinas tradicionales. Sin embargo, el agonista parcial imidazenil no actúa sobre estas subunidades. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} 0,5 mg de bretazenil es aproximadamente equivalente en su efecto de deterioro psicomotor a 10 mg de diazepam. El bretazenil produce marcados efectos sedantes-hipnóticos cuando se toma solo y cuando se combina con alcohol. Este estudio en humanos también indica que el bretazenil es posiblemente más sedante que el diazepam. Se desconoce la razón, pero el estudio sugiere la posibilidad de que se genere un metabolito agonista completo en humanos pero no en los animales previamente estudiados, o bien que existan diferencias significativas en la población de receptores de benzodiazepinas entre animales y humanos. ^{[ 18 ]} 

En un estudio con monos, se descubrió que el bretazenil antagoniza los efectos de las benzodiazepinas agonistas completas. Sin embargo, también se observó que el bretazenil potencia los efectos de los neuroesteroides que actúan sobre el sitio de unión de neuroesteroides del receptor GABA _A. ^{[ 19 ]} Otro estudio halló que el bretazenil actuaba como antagonista, provocando síntomas de abstinencia en monos con dependencia física al triazolam , una benzodiazepina agonista completa . ^{[ 20 ]}

Se han propuesto agonistas parciales de los receptores de benzodiazepinas como una posible alternativa a los agonistas completos del sitio de las benzodiazepinas para superar los problemas de tolerancia , dependencia y abstinencia que limitan el papel de las benzodiazepinas en el tratamiento de la ansiedad , el insomnio y la epilepsia . Estos efectos adversos parecen ser menos problemáticos con bretazenil que con los agonistas completos. ^{[ 21 ]} También se ha descubierto que bretazenil tiene un menor potencial de abuso que los agonistas completos de las benzodiazepinas como el diazepam y el alprazolam , ^{[ 22 ] [ 23 ]} sin embargo, se esperaría que el uso prolongado de bretazenil aún resultara en dependencia y adicción.

El bretazenil altera el perfil del EEG del sueño y provoca una reducción en la secreción de cortisol , además de aumentar significativamente la liberación de prolactina . ^{[ 24 ]} El bretazenil posee propiedades hipnóticas efectivas, pero afecta la capacidad cognitiva en humanos. El bretazenil reduce el número de movimientos entre las fases del sueño y retrasa el inicio del sueño REM . Con una dosis de 0,5  mg de bretazenil, el sueño REM disminuye y la fase 2 del sueño se prolonga. ^{[ 25 ]}

• Pagoclone
• Flumazenil
• Premazepam
• Benzodiazepina