Pagoclone

Pagoclone es un agente ansiolítico de la familia de las ciclopirrolonas , relacionado con fármacos más conocidos como el somnífero zopiclona . Fue sintetizado por un equipo francés que trabajaba para Rhone-Poulenc & Rorer SA ^{[ 1 ].} Pagoclone pertenece a la clase de las no benzodiazepinas , que tienen efectos similares a los del grupo de las benzodiazepinas , pero con estructuras químicas bastante diferentes . Nunca se comercializó.

Se une con una afinidad aproximadamente equivalente (0,7–9,1 nM) al sitio de unión de benzodiazepinas de los receptores GABA _A humanos que contienen una subunidad α1, α2, α3 o α5 . Es un agonista parcial en los receptores GABAA que contienen α1, α2 y α5, y un agonista completo en los receptores que contienen una subunidad α3. En ratas, se identificó la 5′-hidroxipagoclona como un metabolito principal. Este metabolito tiene una eficacia considerablemente mayor en el subtipo α1 que el compuesto original y se demostró que tiene una actividad ansiolítica significativa y produce sedación. ^{[ 2 ] [ 3 ]} A diferencia de la zopiclona, ​​la pagoclona produce efectos ansiolíticos con poca acción sedante o amnésica a dosis bajas (0,3 mg a 1,2 mg por día). ^{[ 4 ]}

El farmacólogo David Nutt ha sugerido la pagoclona como una posible base para crear una droga social más eficaz, ya que produce los efectos positivos del alcohol , como la relajación y la sociabilidad, pero sin causar los efectos negativos como la agresión, la amnesia , las náuseas , la pérdida de coordinación y el daño hepático. Su efecto puede revertirse rápidamente mediante la acción del flumazenil , que ya se utiliza como antídoto para la sobredosis de benzodiazepinas . ^{[ 5 ]} Nutt ha publicado estudios ^{[ 6 ]} que elogian el potencial de la pagoclona, ​​financiados por Indevus, empresa que buscaba financiación para una posible producción del compuesto. No se ha evaluado la seguridad a largo plazo de la pagoclona. Se ha evaluado que su potencial de abuso es similar o ligeramente inferior al del diazepam , y se esperaría que fuera algo más segura debido a sus efectos sedantes relativamente más débiles, ^{[ 7 ]} pero el desarrollo de la pagoclona como fármaco comercial sigue siendo improbable debido a la preocupación por su posible abuso.

Pagoclone se probó como un fármaco para mejorar la fluidez del habla como tratamiento para la tartamudez , ^{[ 8 ]} pero la investigación para esta aplicación se interrumpió después de los resultados decepcionantes en los ensayos clínicos de fase II.

Tanto la pagoclona como la pazinaclona contienen un motivo estructural de isoindolona.

La reacción del anhídrido ftálico [85-44-9] (1) con 2-amino-7-cloro-1,8- naftiridina [15944-33-9] (2) conduce a la ftalimida correspondiente. La reducción selectiva de uno de los grupos carbonilo de la imida da el alcohol correspondiente, 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxiisoindolin-1-ona [55112-38-4] (3). La reacción con el carbanión del 5-metil-3-oxohexanoato de etilo [57689-16-4] (4) conduce al producto del desplazamiento del grupo hidroxilo; 'esto también puede proceder a través del acrilato obtenido de la reacción aldólica del imidal de anillo abierto'. El producto de este paso es 2-[2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1-isoindolinil]-6-metil-3-oxoheptanoato de etilo, PC9891305 (5).

• Bretazenil
• Tartamudeo
• Ganglios basales
• GABA