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Articulo de referencia

Anticuerpo neutralizante

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Un anticuerpo neutralizante ( NAb ) es un anticuerpo que defiende a una célula de un patógeno o partícula infecciosa neutralizando cualquier efecto biológico que tenga. La neutralización hace que la partícula deje de ser infecciosa o patógena. [ 3 ] [ 4 ] Los anticuerpos neutralizantes forman parte de la respuesta humoral del sistema inmunitario adaptativo contra virus , bacterias y toxinas microbianas . Al unirse específicamente a estructuras superficiales ( antígenos ) en una partícula infecciosa, los anticuerpos neutralizantes impiden que la partícula interactúe con las células del huésped que podría infectar y destruir.

Mecanismo

Al cubrir el antígeno de un patógeno con anticuerpos, este se vuelve menos infeccioso y menos patógeno. En la imagen de la derecha, la entrada del virus a la célula se impide mediante la unión de anticuerpos neutralizantes al virus.

Para entrar en las células, los patógenos, como las partículas virales circulantes o las bacterias extracelulares, utilizan moléculas en sus superficies para interactuar con los receptores de la superficie celular de su célula diana, lo que les permite entrar en la célula e iniciar su ciclo de replicación . [ 5 ] Los anticuerpos neutralizantes pueden inhibir la infectividad uniéndose al patógeno y bloqueando las moléculas necesarias para la entrada celular. Esto puede deberse a que los anticuerpos interfieren estáticamente con los patógenos o a que las toxinas se unen a los receptores de la célula huésped. En caso de infección viral, los anticuerpos neutralizantes pueden unirse a las glicoproteínas de los virus con envoltura o a las proteínas de la cápside de los virus sin envoltura. Además, los anticuerpos neutralizantes pueden actuar impidiendo que las partículas experimenten cambios estructurales, a menudo necesarios para una entrada celular exitosa. Por ejemplo, los anticuerpos neutralizantes pueden prevenir los cambios conformacionales de las proteínas virales que median la fusión de la membrana necesaria para la entrada en la célula huésped. [ 5 ] En algunos casos, el virus no puede infectar incluso después de que el anticuerpo se disocie. El complejo patógeno-anticuerpo es finalmente captado y degradado por los macrófagos. [ 6 ]

Los anticuerpos neutralizantes también son importantes para neutralizar los efectos tóxicos de las toxinas bacterianas. Un ejemplo de anticuerpo neutralizante es la antitoxina diftérica , que puede neutralizar los efectos biológicos de la toxina diftérica . [ 7 ] Los anticuerpos neutralizantes no son eficaces contra las bacterias extracelulares, ya que la unión de los anticuerpos no impide que las bacterias se repliquen. En este caso, el sistema inmunitario utiliza otras funciones de los anticuerpos, como la opsonización y la activación del complemento , para eliminar las bacterias. [ 8 ]

Diferencia entre anticuerpos neutralizantes y anticuerpos de unión

No todos los anticuerpos que se unen a una partícula patógena son neutralizantes. Los anticuerpos no neutralizantes, o anticuerpos de unión, se unen específicamente al patógeno, pero no interfieren con su infectividad. Esto podría deberse a que no se unen a la región correcta. Los anticuerpos no neutralizantes pueden ser importantes para marcar la partícula para las células inmunitarias , señalando que ha sido atacada, tras lo cual la partícula es procesada y, en consecuencia, destruida por las células inmunitarias reclutadas. [ 9 ] Los anticuerpos neutralizantes, por otro lado, pueden neutralizar los efectos biológicos del antígeno sin necesidad de células inmunitarias. En algunos casos, los anticuerpos no neutralizantes, o una cantidad insuficiente de anticuerpos neutralizantes que se unen a las partículas virales, pueden ser utilizados por algunas especies de virus para facilitar su entrada en sus células huésped. Este mecanismo se conoce como potenciación dependiente de anticuerpos . [ 10 ] Se ha observado en el virus del dengue y el virus del Zika . [ 11 ]

Producción

Los anticuerpos son producidos y secretados por las células B. Cuando las células B se producen en la médula ósea , los genes que codifican los anticuerpos experimentan una recombinación genética aleatoria ( recombinación V(D)J ), lo que da como resultado que cada célula B madura produzca anticuerpos que difieren en su secuencia de aminoácidos en la región de unión al antígeno . Por lo tanto, cada célula B produce anticuerpos que se unen específicamente a diferentes antígenos . [ 12 ] Una gran diversidad en el repertorio de anticuerpos permite al sistema inmunitario reconocer una plétora de patógenos que pueden presentarse en diferentes formas y tamaños. Durante una infección, solo se producen anticuerpos que se unen al antígeno patógeno con alta afinidad. Esto se logra mediante la selección clonal de un único clon de célula B: las células B son reclutadas al sitio de infección al detectar interferones que son liberados por las células infectadas como parte de la respuesta inmunitaria innata . Las células B muestran receptores de células B en su superficie celular, que no son más que el anticuerpo anclado a la membrana celular. Cuando el receptor de células B se une a su antígeno específico con alta afinidad, se desencadena una cascada de señalización intracelular . Además de unirse a un antígeno, las células B necesitan ser estimuladas por citocinas producidas por las células T colaboradoras como parte de la respuesta celular del sistema inmunitario contra el patógeno. Una vez que una célula B está completamente activada, prolifera rápidamente y se diferencia en células plasmáticas . Las células plasmáticas secretan entonces el anticuerpo específico del antígeno en grandes cantidades. [ 13 ] Después de un primer encuentro con el antígeno por vacunación o infección natural, la memoria inmunológica permite una producción más rápida de anticuerpos neutralizantes tras la siguiente exposición al virus.

Evasión del virus a los anticuerpos neutralizantes

Los virus utilizan diversos mecanismos para evadir los anticuerpos neutralizantes. [ 14 ] Los genomas  virales mutan a un ritmo elevado. Las mutaciones que permiten a los virus evadir un anticuerpo neutralizante serán seleccionadas y, por lo tanto, prevalecerán. Por el contrario, los anticuerpos también evolucionan simultáneamente mediante la maduración de la afinidad durante el curso de una respuesta inmune, mejorando así el reconocimiento de las partículas virales. Las partes conservadas de las proteínas virales que desempeñan un papel central en la función viral tienen menos probabilidades de evolucionar con el tiempo y, por lo tanto, son más vulnerables a la unión de anticuerpos. Sin embargo, los virus han desarrollado ciertos mecanismos para dificultar el acceso estérico de un anticuerpo a estas regiones, lo que dificulta la unión. [ 14 ] Los virus con una baja densidad de proteínas estructurales de superficie son más difíciles de unir a los anticuerpos. [ 14 ] Algunas glicoproteínas virales están fuertemente glicosiladas por glicanos unidos a N y O , creando un llamado escudo de glicanos, que puede disminuir la afinidad de unión de los anticuerpos y facilitar la evasión de los anticuerpos neutralizantes. [ 14 ] El VIH-1 , causante del SIDA humano , utiliza ambos mecanismos. [ 15 ] [ 16 ]

Usos médicos de los anticuerpos neutralizantes

Los anticuerpos neutralizantes se utilizan para la inmunización pasiva y pueden utilizarse en pacientes incluso si no tienen un sistema inmunitario sano. A principios del siglo XX, a los pacientes infectados se les inyectaba antisuero , que es el suero sanguíneo de un paciente previamente infectado y recuperado que contiene anticuerpos policlonales contra el agente infeccioso. Esto demostró que los anticuerpos podían utilizarse como un tratamiento eficaz para infecciones virales y toxinas. [ 17 ] El antisuero es una terapia muy rudimentaria, porque los anticuerpos en el plasma no están purificados ni estandarizados y el plasma sanguíneo podría ser rechazado por el donante. [ 18 ] Como depende de la donación de pacientes recuperados, no se puede ampliar fácilmente. Sin embargo, la terapia con suero todavía se utiliza hoy en día como primera línea de defensa durante un brote, ya que se puede obtener con relativa rapidez. [ 19 ] [ 20 ] Se demostró que la terapia con suero redujo la mortalidad en pacientes durante la pandemia de gripe porcina de 2009 [ 21 ] y la epidemia del virus del Ébola en África Occidental . [ 22 ] También se está probando como posible tratamiento para la COVID-19 . [ 23 ] [ 24 ] La terapia con inmunoglobulina , que utiliza una mezcla de anticuerpos obtenidos de personas sanas, se administra a pacientes inmunodeficientes o inmunodeprimidos para combatir las infecciones.

Para un tratamiento más específico y robusto, se pueden utilizar anticuerpos policlonales o monoclonales purificados (mAb). Los anticuerpos policlonales son una colección de anticuerpos que se dirigen al mismo patógeno pero se unen a diferentes epítopos . Los anticuerpos policlonales se obtienen de donantes humanos o animales que han estado expuestos al antígeno. El antígeno inyectado en los donantes animales puede diseñarse de tal manera que produzca preferentemente anticuerpos neutralizantes. [ 25 ] Los anticuerpos policlonales se han utilizado como tratamiento para el citomegalovirus (CMV), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la rabia , el virus del sarampión y el virus sincitial respiratorio (VSR). [ 18 ] La antitoxina diftérica contiene anticuerpos policlonales contra la toxina diftérica . [ 26 ] Al tratar con anticuerpos que se unen a múltiples epítopos, el tratamiento sigue siendo eficaz incluso si el virus muta y uno de los epítopos cambia de estructura. Sin embargo, debido a la naturaleza de la producción, el tratamiento con anticuerpos policlonales tiene variación entre lotes y títulos de anticuerpos bajos . [ 25 ] Por otro lado, los anticuerpos monoclonales se unen al mismo epítopo con alta especificidad. Se pueden producir con la tecnología de hibridoma , que permite la producción de mAbs en grandes cantidades. [ 17 ] Los mAbs contra infecciones dejan de funcionar cuando el virus muta el epítopo al que se dirigen los mAbs o cuando circulan múltiples cepas. Ejemplos de fármacos que utilizan anticuerpos monoclonales incluyen ZMapp contra el Ébola [ 27 ] y Palivizumab contra el VRS. [ 28 ] Muchos mAbs contra otras infecciones se encuentran en ensayos clínicos. [ 17 ]

Los anticuerpos neutralizantes también desempeñan un papel en la inmunización activa mediante vacunación . Al comprender los sitios de unión y la estructura de los anticuerpos neutralizantes en una respuesta inmune natural, se puede diseñar racionalmente una vacuna que estimule al sistema inmunitario a producir anticuerpos neutralizantes y no anticuerpos de unión. [ 29 ] [ 30 ] La introducción de una forma debilitada de un virus mediante vacunación permite la producción de anticuerpos neutralizantes por las células B. Después de una segunda exposición, la respuesta de anticuerpos neutralizantes es más rápida debido a la existencia de células B de memoria que producen anticuerpos específicos para el virus. [ 31 ] Una vacuna eficaz induce la producción de anticuerpos que pueden neutralizar la mayoría de las variantes de un virus, aunque la mutación del virus que resulta en la evasión de anticuerpos puede requerir que las vacunas se actualicen en respuesta. [ 31 ] Algunos virus evolucionan más rápido que otros, lo que puede requerir la necesidad de actualizar las vacunas en respuesta. Un ejemplo bien conocido es la vacuna contra el virus de la influenza , que debe actualizarse anualmente para tener en cuenta las cepas circulantes recientes del virus. [ 14 ]

Los anticuerpos neutralizantes también pueden ayudar en el tratamiento de la esclerosis múltiple . [ 2 ] Si bien este tipo de anticuerpo tiene la capacidad de combatir las infecciones retrovirales , en algunos casos ataca los fármacos administrados al organismo que, de otro modo, tratarían la esclerosis múltiple. Los fármacos de proteínas recombinantes, especialmente los derivados de animales, suelen ser el objetivo de los anticuerpos neutralizantes. Algunos ejemplos son Rebif, Betaseron y Avonex. [ 2 ]

Métodos para la detección y cuantificación de anticuerpos neutralizantes

Los ensayos de neutralización pueden realizarse y medirse de diferentes maneras, incluyendo el uso de técnicas como la reducción de placas (que compara el recuento de placas virales en pocillos de control con el de cultivos inoculados), la microneutralización (que se realiza en placas de microtitulación llenas con pequeñas cantidades de suero ) y los ensayos colorimétricos (que dependen de biomarcadores que indican la inhibición metabólica del virus). [ 32 ]

Anticuerpos neutralizantes de amplio espectro

La mayoría de los anticuerpos neutralizantes producidos por el sistema inmunitario son muy específicos para una sola cepa viral debido a la maduración de la afinidad por las células B. [ 13 ] Algunos patógenos con alta variabilidad genética, como el VIH, cambian constantemente su estructura superficial de tal manera que los anticuerpos neutralizantes con alta especificidad para la cepa antigua ya no pueden unirse a la nueva cepa viral. Esta estrategia de evasión inmunitaria impide que el sistema inmunitario desarrolle memoria inmunológica contra el patógeno. [ 33 ] Por otro lado, los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (bNAbs) tienen la capacidad especial de unirse y neutralizar múltiples cepas de una especie viral. [ 34 ]

Los bNAbs se han encontrado inicialmente en pacientes con VIH. [ 35 ] Sin embargo, son bastante raros: un estudio de cribado in situ mostró que solo el 1% de todos los pacientes desarrollan bNAbs contra el VIH. [ 36 ] Los bNAbs pueden neutralizar una amplia gama de cepas virales al unirse a regiones conservadas de las proteínas de la superficie del virus que no pueden mutar porque son funcionalmente esenciales para la replicación del virus. La mayoría de los sitios de unión de los bNAbs contra el VIH se encuentran en el antígeno de superficie expuesto del VIH, la proteína de la envoltura (Env) (un trímero compuesto por las subunidades gp120 y gp41 ). Estos sitios incluyen el sitio de unión de CD4 o la interfaz gp41-gp120. [ 37 ] Las bases de datos del VIH del Laboratorio Nacional de Los Alamos son un recurso integral que contiene una gran cantidad de información sobre secuencias del VIH, bNAbs y más. [ 38 ]

Además, se han encontrado bNAbs para otros virus, incluidos influenza, [ 39 ] hepatitis C , [ 40 ] dengue [ 41 ] y virus del Nilo Occidental . [ 42 ]

Investigación

Se realizan investigaciones preliminares para identificar y probar los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (bNAbs) contra el VIH-1. [ 43 ] Los bNAbs se utilizan en la investigación para diseñar racionalmente vacunas que estimulen la producción de bNAbs y la inmunidad contra los virus. No se conoce ningún antígeno que desencadene la producción de bNAbs en modelos animales o en humanos. [ 34 ]

Actualmente también se están estudiando anticuerpos biespecíficos (bsAb) contra el VIH-1. Un ejemplo de este tipo de anticuerpo se une tanto a la proteína Env del VIH-1 como al receptor CD4 , lo que parece conferirle una mayor capacidad para neutralizar el VIH-1, así como una mayor amplitud de neutralización. [ 44 ]

Véase también

Referencias

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