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Bromantano

El bromantano , comercializado bajo la marca Ladasten , es un estimulante atípico del sistema nervioso central (SNC) y un ansiolítico perteneciente a la familia de los adamantan...

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El bromantano , comercializado bajo la marca Ladasten , es un estimulante atípico del sistema nervioso central (SNC) y un ansiolítico perteneciente a la familia de los adamantanos , relacionado con la amantadina y la memantina . En Rusia, está aprobado para el tratamiento de la neurastenia . Si bien se ha determinado que los efectos del bromantano dependen de los sistemas de neurotransmisores dopaminérgicos y posiblemente serotoninérgicos , su mecanismo de acción exacto es desconocido [ 4 ] [ 5 ] y sus propiedades son distintas a las de estimulantes típicos como la anfetamina . En ocasiones, el bromantano se ha descrito como un actoprotector (adaptógeno sintético) [ 6 ] [ 7 ] .

Efectos

Investigación clínica

Se dice que los efectos terapéuticos del bromantano en la astenia comienzan entre 1 y 3 días. [ 8 ] Se ha propuesto que la combinación de actividad estimulante y ansiolítica puede conferir al bromantano una eficacia especial en el tratamiento de la astenia. [ 9 ]

En un ensayo clínico multicéntrico a gran escala con 728 pacientes diagnosticados con astenia en Rusia, se administró bromantano durante 28 días a una dosis diaria de 50  mg o 100  mg. [ 8 ] El estudio concluyó con una puntuación de impresión del 76,0 % en la CGI-S y del 90,8 % en la CGI-I para el bromantano, lo que indica que es ampliamente aplicable y altamente efectivo. [ 8 ] Se observó que el beneficio terapéutico contra la astenia seguía presente un mes después de la interrupción del fármaco. [ 8 ] El 3 % de los pacientes experimentaron efectos secundarios; aunque ninguno se consideró grave; y el 0,8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios. [ 8 ] También se observó que el bromantano normalizaba el ciclo sueño-vigilia . [ 8 ]

Efectos psicotrópicos

El bromantano se describe principalmente como un estimulante suave [ 10 ] y ansiolítico. [ 9 ] También se dice que posee propiedades antiasténicas. [ 1 ] [ 9 ] Se informa que el bromantano mejora el rendimiento físico y mental, por lo que podría considerarse un fármaco para mejorar el rendimiento . [ 1 ]

Se ha descubierto que el bromantano reduce los niveles de las citocinas proinflamatorias IL-6 , IL-17 e IL-4 y normaliza el comportamiento en modelos animales de depresión , y puede poseer eficacia clínica como antidepresivo . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] También se ha descubierto que aumenta la receptividad y proceptividad sexual en ratas de ambos sexos, lo que se atribuyó a sus acciones dopaminérgicas. [ 14 ] Se ha propuesto que el bromantano puede suprimir los niveles de prolactina en virtud de sus propiedades dopaminérgicas. [ 15 ] Se ha descubierto que el bromantano "agoniza" las estereotipias inducidas por anfetaminas in vivo , lo que sugiere que podría potenciar ciertos efectos de otros estimulantes. [ 5 ]

Los efectos estimulantes del bromantano comienzan gradualmente en 1,5 a 2 horas y duran de 8 a 12 horas cuando se toma por vía oral . [ 10 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Mejora de la síntesis de dopamina

Aunque frecuentemente se le etiqueta como un estimulante, el bromantano es distinto en su farmacología y efectos en relación con los estimulantes típicos, como las fenetilaminas (por ejemplo, anfetamina y sus derivados) y sus análogos estructurales (por ejemplo, metilfenidato , cocaína , mesocarb , etc.). [ 16 ] [ 17 ] Mientras que estos últimos actúan directamente sobre el transportador de dopamina (DAT) para inhibir la recaptación y/o inducir la liberación de dopamina, el bromantano actúa a través de mecanismos genómicos indirectos para producir una regulación positiva rápida, pronunciada y duradera en una variedad de regiones cerebrales de la expresión de la tirosina hidroxilasa (TH) y la L -aminoácido aromático descarboxilasa (AAAD) (también conocida como DOPA descarboxilasa), enzimas clave en la vía de biosíntesis de dopamina . [ 10 ] [ 18 ] [ 19 ] Por ejemplo, una dosis única de bromantano produce un aumento de 2 a 2,5 veces en la expresión de TH en el hipotálamo de la rata 1,5 a 2 horas después de la administración. [ 20 ] La biosíntesis y liberación de dopamina aumentan posteriormente en estrecha correlación con la regulación positiva de TH y AAAD. [ 10 ] [ 18 ] [ 19 ] Se observa una mejora de la neurotransmisión dopaminérgica en el hipotálamo, el cuerpo estriado , el área tegmental ventral , el núcleo accumbens y otras regiones. [ 10 ] [ 18 ] [ 19 ] Por lo tanto, el mecanismo clave de la actividad farmacológica y los efectos psicoestimulantes del bromantano es la activación de la síntesis de novo de dopamina a través de la modulación de la expresión génica. [ 18 ]

Una selección de extractos citados de la literatura médica detalla las diferencias entre el bromantano y los estimulantes típicos: [ 1 ] [ 10 ] [ 16 ]

  • El bromantano no se compara con los psicoestimulantes de estructura fenilalquilamina ni con sus análogos (anfetamina, mesocarb, metilfenidato, etc.) por su actividad específica. Por el contrario, el bromantano no tiene potencial adictivo ni provoca una activación excesiva y agotadora del sistema simpático-adrenérgico, ni ralentiza la recuperación de la capacidad de trabajo cuando se administra de forma preventiva antes de realizar actividades en condiciones complejas (hipoxia, altas temperaturas ambientales, fatiga física excesiva, estrés emocional, etc.). El bromantano no tiene actividad prohipóxica.
  • "El uso de este fármaco, a diferencia de la acción de un psicoestimulante típico, no está asociado al fenómeno de la hiperestimulación y no provoca consecuencias como el agotamiento funcional del organismo."
  • "La administración de bromantano en dosis terapéuticas se caracteriza por la casi total ausencia de efectos secundarios, incluidas las manifestaciones del síndrome de abstinencia y la hiperestimulación."
  • "[El bromantano] tiene bajos efectos simpaticomiméticos periféricos. Además, no se encontraron signos de dependencia ni síntomas de abstinencia de [bromantano]."

El bromantano se tolera bien y produce pocos efectos secundarios (incluidos efectos simpaticomiméticos periféricos e hiperestimulación), no parece producir tolerancia ni dependencia , no se ha asociado con síntomas de abstinencia al suspenderlo y muestra una ausencia de potencial adictivo , a diferencia de los estimulantes típicos. [ 1 ] [ 9 ] De acuerdo con los hallazgos en humanos, los animales expuestos al bromantano durante períodos prolongados no parecen desarrollar tolerancia ni dependencia. [ 21 ]

Se desconoce el mecanismo molecular directo preciso por el cual el bromantano actúa como potenciador de la síntesis de dopamina. [ 4 ] [ 5 ] Sin embargo, se ha determinado que la activación de ciertas proteínas quinasas dependientes de cAMP , Ca 2+ y fosfolípidos , como la proteína quinasa A y especialmente la proteína quinasa C, se corresponde con la manifestación de los efectos farmacológicos del bromantano. [ 17 ] [ 22 ] El bromantano puede activar cascadas de señalización intracelular mediante algún mecanismo (por ejemplo, agonizando algún receptor aún no determinado ) para, a su vez, activar proteínas quinasas, lo que provoca un aumento de la transcripción de TH y AAAD. [ 17 ] [ 22 ]

Los fármacos relacionados amantadina y memantina también tienen muchas propiedades similares a las del bromantano. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

Los investigadores descubrieron que la amantadina y la memantina se unen al receptor σ1 y actúan como agonistas del mismo (Ki = 7,44 μM y 2,60 μM, respectivamente), y que la activación de este receptor está implicada en los efectos dopaminérgicos centrales de la amantadina a concentraciones terapéuticamente relevantes. Los autores del estudio afirmaron que este también podría ser el mecanismo de acción del bromantano, ya que pertenece a la misma familia de compuestos estructuralmente relacionados y la evidencia sugiere la participación de la dopamina en sus efectos. Sin embargo, esto también podría interpretarse como evidencia de lo contrario, dado que el bromantano tiene efectos claramente diferentes a los de la amantadina y la memantina.

inhibición de la recaptación de monoaminas

Se creía que el bromantano actuaba como un inhibidor de la recaptación de serotonina y dopamina. [ 4 ] [ 16 ] [ 26 ] Si bien el bromantano puede inhibir la recaptación de serotonina, dopamina y, en menor medida, norepinefrina in vitro en tejido cerebral de rata, las concentraciones necesarias para ello son extremadamente altas (50–500 μM) y probablemente no sean clínicamente relevantes. [ 16 ] [ 26 ] Aunque un estudio encontró una CI 50 para el transporte de dopamina de 3,56 μM, en relación con 28,66 nM para el mesocarb; ninguno de los fármacos afectó el transporte de serotonina en las concentraciones probadas, en cambio. [ 27 ] La falta de los efectos estimulantes típicos y los efectos adversos observados con el bromantano pueden ayudar a corroborar la idea de que no actúa significativamente como un inhibidor de la recaptación de monoaminas , sino más bien a través de un mecanismo diferente.

Otras acciones

Se ha descubierto que el bromantano aumenta la expresión de neurotrofinas, incluyendo el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor de crecimiento nervioso, en ciertas áreas del cerebro de ratas. [ 28 ]

Aunque no es relevante en dosis clínicas, se ha descubierto que el bromantano produce efectos anticolinérgicos , incluyendo acciones antimuscarínicas y antinicotínicas , a dosis muy altas en animales, y estos efectos son responsables de su toxicidad (es decir, LD50 ) en animales. [ 26 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Farmacocinética

El bromantano se utiliza clínicamente en dosis de 50  mg a 100  mg por día en el tratamiento de la astenia. [ 8 ]

La tasa de absorción en mujeres es mayor que en hombres, alcanzándose las concentraciones sanguíneas máximas a las 2,75 y 4 horas después de la administración oral, respectivamente. [ 1 ]

El principal metabolito del bromantano es el 6β-hidroxibromantano. [ 32 ]

Química

El bromantano es un derivado del adamantano . También se le conoce como adamantilbromfenilamina, de donde deriva su nombre. [ 2 ]

Entre los adamantanos estrechamente relacionados con efectos similares se incluyen la adapromina , la amantadina , el clodantano , el gludantano (gludantan), la memantina y la rimantadina . [ 23 ]

Síntesis

Patentes: [ 33 ] [ 34 ] 57%: [ 35 ]

La reacción de Leuckart entre la adamantanona y la 4-bromoanilina en presencia de ácido fórmico produce bromantano.

Historia

En la década de 1960, el derivado de adamantano amantadina (1-aminoadamantano) se desarrolló como un fármaco antiviral para el tratamiento de la influenza . [ 36 ] Posteriormente surgieron otros antivirales de adamantano, como la rimantadina (1-(1-aminoetil)adamantano) y la adapromina (1-(1-aminopropil)adamantano). [ 6 ] [ 36 ] En 1969 se descubrió fortuitamente que la amantadina posee propiedades estimulantes dopaminérgicas centrales, [ 37 ] [ 38 ] y la investigación posterior reveló que la rimantadina y la adapromina también poseen dichas propiedades. [ 39 ] La amantadina se desarrolló e introdujo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson debido a su capacidad para aumentar los niveles de dopamina en el cerebro. [ 37 ] También se ha utilizado notablemente desde entonces para ayudar a aliviar la fatiga en la esclerosis múltiple . [ 40 ]

Con el conocimiento de los efectos estimulantes dopaminérgicos de los derivados del adamantano, el bromantano, que es 2-(4-bromofenilamino)adamantano, fue desarrollado en la década de 1980 en el Instituto Estatal de Farmacología Zakusov, Academia de Ciencias Médicas de la URSS (ahora Academia Rusa de Ciencias Médicas) en Moscú como "un fármaco con propiedades psicoactivadoras y adaptógenas en condiciones complicadas (hipoxia, alta temperatura ambiental, fatiga física excesiva, estrés emocional, etc.)". [ 1 ] [ 5 ] Se descubrió que producía efectos estimulantes más marcados y prolongados que otros adamantanos, [ 41 ] y finalmente entró en uso. [ 1 ] El fármaco se administró notablemente a soldados en los ejércitos soviético y ruso para "acortar los tiempos de recuperación después de un esfuerzo físico intenso". [ 1 ] Después de la disolución de la Unión Soviética en 1991, el bromantano continuó siendo investigado y caracterizado, pero su uso se limitó principalmente a la medicina deportiva (por ejemplo, para mejorar el rendimiento atlético). [ 1 ] En 1996, se detectó como agente dopante en los Juegos Olímpicos de Verano de 1996 cuando varios atletas rusos dieron positivo por él, y posteriormente fue incluido en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje en 1997 como estimulante y agente enmascarante . [ 1 ] [ 42 ]

El bromantano finalmente se reutilizó en 2005 como tratamiento para la neurastenia . [ 43 ] Demostró eficacia y seguridad para el tratamiento de la afección en ensayos clínicos extensos y a gran escala , [ 8 ] y fue aprobado para esta indicación en Rusia bajo la marca Ladasten alrededor de 2009. [ 9 ]

Véase también

Referencias

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