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Mesocarb

Mesocarb , vendido bajo la marca Sidnocarb o Sydnocarb y conocido por el nombre en clave de desarrollo MLR-1017 , es un medicamento psicoestimulante que se ha utilizado en el tr...

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Mesocarb , vendido bajo la marca Sidnocarb o Sydnocarb y conocido por el nombre en clave de desarrollo MLR-1017 , es un medicamento psicoestimulante que se ha utilizado en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y para varias otras indicaciones en la Unión Soviética y Rusia . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Actualmente se están realizando ensayos de investigación para su posible aplicación en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos del sueño . [ 6 ] [ 7 ] Se toma por vía oral .

El fármaco es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina (IRD). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Es un IRD inusual y único, que actúa como modulador alostérico negativo e inhibidor no competitivo del transportador de dopamina (DAT). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Químicamente, el mesocarb contiene anfetamina en su estructura , pero ha sido modificado y extendido en la amina con una fracción que contiene imina de sidnona . [ 12 ] [ 2 ] [ 3 ]

El mesocarb se describió por primera vez en 1971. [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 11 ] Se utilizó como fármaco hasta 2008. [ 15 ] En 2021, se informó sobre su naturaleza como modulador alostérico del DAT. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] En febrero de 2023, el mesocarb se encontraba en ensayos clínicos de fase 1 para la enfermedad de Parkinson. [ 7 ] El enantiómero activo , armesocarb , también está en desarrollo. [ 16 ]

Usos médicos

El mesocarb se desarrolló originalmente en la Unión Soviética en la década de 1970 [ 17 ] [ 18 ] para diversas indicaciones, incluyendo astenia , apatía , adinamia y algunos aspectos clínicos de la depresión y la esquizofrenia . [ 19 ] [ 20 ] El mesocarb se utilizó para contrarrestar los efectos sedantes de las benzodiazepinas , [ 21 ] aumentar la capacidad de carga de trabajo y la función cardiovascular , [ 22 ] tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños, [ 23 ] [ 24 ] como nootrópico , [ 25 ] y como fármaco para mejorar la resistencia a temperaturas extremadamente frías. [ 26 ] [ 27 ] También se ha informado que tiene propiedades antidepresivas y anticonvulsivas . [ 28 ]

Formularios disponibles

En Rusia, el mesocarb se vendía en forma de comprimidos orales de 5  mg bajo la marca Sydnocarb.

Farmacología

Farmacodinámica

Se ha descubierto que el mesocarb actúa como un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina (IRD) al bloquear las acciones del transportador de dopamina (DAT), [ 11 ] [ 29 ] y carece de la liberación de dopamina característica de estimulantes como la dextroanfetamina . [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Fue el inhibidor de DAT más selectivo entre una serie de otros inhibidores de DAT con los que se comparó y, en 2017, se informó como el inhibidor de DAT más selectivo descrito hasta la fecha. [ 29 ] [ 5 ]

Se ha informado que las afinidades (K i ) del mesocarb en los transportadores de monoaminas humanos in vitro  son de 8,3 nM para el transportador de dopamina (DAT), 1.500  nM para el transportador de norepinefrina (NET) (181 veces menor que para el DAT) y >10.000  nM para el transportador de serotonina (SERT) (>1.205 veces menor que para el DAT). [ 5 ] Se ha informado que las potencias inhibitorias ( IC 50 Tooltip concentración inhibitoria media máxima ) del mesocarb en los transportadores de monoaminas humanos in vitro  son 0,49 ± 0,14 μM en el DAT, 34,9 ± 14,08  μM en el NET (71 veces menor que para el DAT) y 494,9 ± 17,00  μM en el SERT (1010 veces menor que para el DAT). [ 10 ]

En 2021, se descubrió que el mesocarb no es un DRI convencional, sino que actúa como un modulador alostérico del DAT o un inhibidor no competitivo . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] De acuerdo con su naturaleza como bloqueador atípico del DAT, el fármaco tiene efectos atípicos en relación con los DRI convencionales. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 5 ] Por ejemplo, muestra una mayor actividad antiparkinsoniana en relación con otros DRI en animales. [ 5 ]

De forma similar a otros DRI, se ha descubierto que el mesocarb posee efectos que promueven la vigilia . [ 5 ]

Farmacocinética

Los metabolitos hidroxilados pueden detectarse en la orina hasta 10  días después del consumo. [ 33 ]

El mesocarb había sido erróneamente considerado un profármaco de la anfetamina . [ 34 ] Sin embargo, esto se basaba en literatura antigua que utilizaba cromatografía de gases como método analítico . Posteriormente, con la llegada de la espectrometría de masas , se ha demostrado que la presencia de anfetamina en estudios previos era un artefacto del método de cromatografía de gases. [ 35 ] Estudios más recientes que utilizan espectrometría de masas muestran que se liberan niveles insignificantes de anfetamina del metabolismo del mesocarb . [ 33 ]

Química

Mesocarb, también conocido como 3-(β-fenilisopropil)-N - fenilcarbamoilsidnonimina, es una fenetilamina y anfetamina sustituidas y una imina de sidnona mesoiónica . [ 12 ] [ 2 ] [ 3 ] Tiene la estructura principal de la anfetamina , excepto que el R N tiene una cadena lateral de imina compleja . [ 12 ] [ 2 ] [ 3 ]

Mientras que el mesocarb (MLR-1017) es una mezcla racémica , el enantiómero levógiro o ( R ) puro se conoce como armesocarb (MLR-1019). [ 15 ] El armesocarb se describe como el enantiómero activo del mesocarb, mientras que se dice que el enantiómero ( S ) o D es prácticamente inactivo. [ 5 ] [ 15 ] [ 36 ]

Está estructuralmente relacionado con la feprosidnina (Sydnophen; 3-(α-metilfeniletil)sidnona imina). [ 28 ]

Síntesis

Patentes: [ 17 ] [ 37 ]

La feprosidnina (Sydnophen) se convierte de la sal de hidrocloruro ( 1 ) en la amina de base libre ( 2 ). Esta se trata luego con fenilisocianato ( 3 ).

Historia

El mesocarb se describió por primera vez en la literatura científica en 1971. [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 11 ] Se dice que se utilizó como fármaco desde 1971 hasta 2008. [ 15 ] Se dice que su fabricante lo suspendió en 2008 por razones comerciales no relacionadas con el fármaco en sí. [ 15 ]

Sociedad y cultura

Nombres

Mesocarb es el nombre genérico del fármaco y su DCI (Nombre Internacional No Propietario) . [ 12 ] También se conoce por el sinónimo fensidnimina , así como por las marcas Sydnocarb y Synocarb . [ 2 ] [ 3 ] [ 12 ] [ 38 ] El fármaco también se conoce por su nombre en clave de desarrollo MLR-1017 (para la enfermedad de Parkinson). [ 7 ]

Estado

El mesocarb es prácticamente desconocido en el mundo occidental y no se utiliza en medicina ni se estudia científicamente en gran medida fuera de Rusia y otros países de la antigua Unión Soviética . Sin embargo, se ha añadido a la lista de drogas bajo control internacional y es una sustancia controlada en la mayoría de los países, a pesar de sus múltiples aplicaciones terapéuticas y la supuesta falta de un potencial de abuso significativo . [ 39 ]

Investigación

enfermedad de Parkinson

Mesocarb se ha estado desarrollando para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson desde 2016. [ 6 ] [ 7 ] A febrero de 2023, se encuentra en la fase 1 de ensayos clínicos para esta indicación. [ 7 ] Sin embargo, no se ha informado de ningún desarrollo reciente. [ 7 ] El enantiómero activo de Mesocarb, armesocarb, también está en desarrollo. [ 16 ]

Véase también

Referencias

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