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Protooncogén tirosina-proteína quinasa Src

La protooncogen tirosina-proteína quinasa Src , también conocida como protooncogen c-Src o simplemente c-Src (Src celular; pronunciado "sarc", abreviatura de sarcoma ), es una p...

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La protooncogen tirosina-proteína quinasa Src , también conocida como protooncogen c-Src o simplemente c-Src (Src celular; pronunciado "sarc", abreviatura de sarcoma ), es una proteína tirosina quinasa no receptora codificada en humanos por el gen SRC . Pertenece a la familia de quinasas Src y es similar al gen v-Src (Src viral) del virus del sarcoma de Rous . Incluye un dominio SH2 , un dominio SH3 y un dominio tirosina quinasa . Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. [ 5 ]

c-Src fosforila residuos de tirosina específicos en otras tirosina quinasas . Desempeña un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular. Se sugiere que un nivel elevado de actividad de c-Src está vinculado a la progresión del cáncer al promover otras señales. [ 6 ] Las mutaciones en c-Src podrían estar implicadas en la progresión maligna del cáncer de colon . No se debe confundir c-Src con CSK (cinasa Src C-terminal), una enzima que fosforila c-Src en su extremo C y proporciona una regulación negativa de la actividad enzimática de Src.

La proteína c-Src fue descubierta originalmente por los científicos estadounidenses J. Michael Bishop y Harold E. Varmus , por lo que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1989. [ 7 ]

Descubrimiento

En 1979, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus descubrieron que los pollos normales poseen un gen estructuralmente muy relacionado con v-Src . [ 8 ] Este gen celular normal se denominó c-src (src celular). [ 9 ] Este descubrimiento cambió la concepción actual del cáncer, pasando de un modelo en el que el cáncer es causado por una sustancia extraña (un gen viral) a uno en el que un gen normalmente presente en la célula puede causar cáncer. Se cree que, en algún momento, un virus ancestral incorporó erróneamente el gen c-Src de su huésped celular. Con el tiempo, este gen normal mutó en un oncogén con funcionamiento anómalo dentro del virus del sarcoma de Rous . Una vez que el oncogén se reintroduce en un pollo, puede provocar cáncer.

Estructura

Hay 9 miembros de la familia de quinasas Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk , Lyn , Blk , Hck y Lck . [ 10 ] La expresión de estos miembros de la familia Src no es la misma en todos los tejidos y tipos celulares. Src, Fyn y Yes se expresan de forma ubicua en todos los tipos celulares, mientras que los demás se encuentran generalmente en células hematopoyéticas. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

c-Src está compuesto por 6 regiones funcionales: dominio de homología Src 4 (dominio SH4), región única, dominio SH3 , dominio SH2 , dominio catalítico y cola reguladora corta. [ 15 ] Cuando Src está inactivo, el grupo tirosina fosforilado en la posición 527 interactúa con el dominio SH2, lo que ayuda al dominio SH3 a interactuar con el dominio de enlace flexible y, por lo tanto, mantiene la unidad inactiva firmemente unida. La activación de c-Src causa la desfosforilación de la tirosina 527. Esto induce alostería de largo alcance a través de la dinámica del dominio proteico , causando la desestabilización de la estructura, lo que resulta en la apertura de los dominios SH3, SH2 y quinasa y la autofosforilación del residuo tirosina 416. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

La proteína c-Src puede ser activada por numerosas proteínas transmembrana, entre las que se incluyen receptores de adhesión , receptores tirosina quinasas , receptores acoplados a proteínas G y receptores de citocinas . La mayoría de los estudios se han centrado en los receptores tirosina quinasas, como la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Src contiene al menos tres dominios proteicos flexibles que, junto con la miristoilación , pueden mediar la unión a las membranas y determinar la localización subcelular. [ 19 ]

Función

Este protooncogén podría desempeñar un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular.

Cuando se activa src, promueve las vías de supervivencia, angiogénesis , proliferación e invasión. También regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de la isquemia-reperfusión cerebral focal, [ 20 ] [ 21 ] y regula la actividad de la metaloproteinasa de matriz-9 después de una hemorragia intracerebral. [ 22 ]

Papel en el cáncer

Se ha observado la activación de la vía c-Src en aproximadamente el 50% de los tumores de colon, hígado, pulmón, mama y páncreas. [ 23 ] Dado que la activación de c-Src promueve las vías de supervivencia, angiogénesis, proliferación e invasión, se observa un crecimiento tumoral anómalo en los cánceres. Un mecanismo común consiste en mutaciones genéticas que resultan en una mayor actividad o sobreexpresión de c-Src, lo que conduce a su activación constante.

cáncer de colon

La actividad de c-Src se ha caracterizado mejor en el cáncer de colon. Los investigadores han demostrado que la expresión de Src es de 5 a 8 veces mayor en los pólipos premalignos que en la mucosa normal. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] También se ha demostrado que los niveles elevados de c-Src tienen una correlación con estadios avanzados del tumor, tamaño del tumor y potencial metastásico de los tumores. [ 27 ] [ 28 ]

Cáncer de mama

El EGFR activa la c-Src, mientras que el EGF también aumenta la actividad de la c-Src. Además, la sobreexpresión de c-Src incrementa la respuesta de los procesos mediados por el EGFR. Por lo tanto, tanto el EGFR como la c-Src potencian sus efectos mutuamente. Se encontraron niveles elevados de expresión de c-Src en tejidos de cáncer de mama humanos en comparación con tejidos normales. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

La sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), también conocido como erbB2, se correlaciona con un peor pronóstico para el cáncer de mama. [ 32 ] [ 33 ] Por lo tanto, c-Src juega un papel clave en la progresión tumoral de los cánceres de mama.

Cáncer de próstata

Los miembros de la familia de quinasas Src, Lyn y Fgr se expresan en niveles elevados en las células prostáticas malignas en comparación con las células prostáticas normales. [ 34 ] Cuando las células prostáticas primarias se tratan con KRX-123, un inhibidor de Lyn, se observa una reducción en la proliferación, migración y potencial invasivo de las células in vitro. [ 35 ] Por lo tanto, el uso de un inhibidor de la tirosina quinasa podría ser una estrategia para reducir la progresión del cáncer de próstata.

Como objetivo farmacológico

Se han desarrollado varios inhibidores de la tirosina quinasa que actúan sobre la tirosina quinasa c-Src (así como sobre tirosina quinasas relacionadas) para uso terapéutico. [ 36 ] Un ejemplo notable es dasatinib , aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (PH+). [ 37 ] Dasatinib también se encuentra en ensayos clínicos para su uso en linfoma no Hodgkin, cáncer de mama metastásico y cáncer de próstata. Otros fármacos inhibidores de la tirosina quinasa que se encuentran en ensayos clínicos incluyen bosutinib , [ 38 ] bafetinib , Saracatinib (AZD-0530), XLl-999, KX01 y XL228. [ 6 ] Se ha descrito que el inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta la estabilidad de la tirosina quinasa Src y el crecimiento de las leucemias linfoblásticas agudas de células T y B. [ 39 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el gen Src interactúa con las siguientes vías de señalización:

Supervivencia

Angiogénesis

Proliferación

Motilidad

Imágenes adicionales

Referencias

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