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Articulo de referencia

Clostridium perfringens

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Clostridium perfringens fue descubierto en 1891 por el Dr. William H. Welch. [ 1 ] Originalmente se le conocía como Bacillus aerogenes capsulatus, seguido de Bacillus welchii , antes de que se estableciera definitivamente su nombre actual. [ 1 ] C. perfringens es una bacteria patógena Gram-positiva , bacilo (en forma de bastón), anaerobia y formadora de esporas del género Clostridium . [ 2 ] [ 3 ] C. perfringens está presente en la naturaleza y se puede encontrar como un componente normal de la vegetación en descomposición, sedimentos marinos , el tracto intestinal de humanos y otros vertebrados , insectos y suelo . Tiene el tiempo de generación más corto reportado de cualquier organismo, con 6,3 minutos en medio de tioglicolato . [ 4 ]

Clostridium perfringens es una de las causas más comunes de intoxicación alimentaria en Estados Unidos, junto con el norovirus , la salmonela , el campylobacter y el estafilococo aureus . [ 5 ] Sin embargo, en ocasiones puede ingerirse sin causar daño. [ 6 ]

Las infecciones inducidas por C. perfringens se asocian con necrosis tisular , bacteriemia , colecistitis enfisematosa y gangrena gaseosa , también conocida como mionecrosis clostridial . [ 7 ] El nombre específico, perfringens, deriva del latín per (que significa "a través") y frango ("estallido"), en referencia a la ruptura del tejido que ocurre durante la gangrena gaseosa. [ 8 ] La gangrena gaseosa es causada por la toxina alfa, o α-toxina , que se incrusta en la membrana plasmática de las células y altera la función celular normal al modificar la estructura de la membrana. [ 9 ] Las investigaciones sugieren que C. perfringens es capaz de participar en infecciones anaeróbicas polimicrobianas . [ 10 ] Se encuentra comúnmente en infecciones como un componente de la flora normal . En este caso, su papel en la enfermedad es menor. [ 11 ]

Las toxinas de C. perfringens son el resultado de la transferencia horizontal de genes de plásmidos de una célula vecina. [ 12 ] Los cambios en la composición genómica son comunes para esta especie de bacteria y contribuyen a una patogénesis novedosa. [ 13 ] Las toxinas principales se expresan de manera diferente en ciertas poblaciones de C. perfringens; estas poblaciones se organizan en cepas según las toxinas que expresan. [ 14 ] Esto impacta especialmente a la industria alimentaria, ya que controlar este microbio es importante para prevenir enfermedades transmitidas por los alimentos. [ 13 ] También se han descubierto nuevos hallazgos en la hipermotilidad de C. perfringens , que provisionalmente se pensaba que era inmóvil. [ 15 ] Los hallazgos en los procesos metabólicos revelan más información sobre la naturaleza patógena de C. perfringens . [ 16 ]

genoma

El genoma de Clostridium perfringens tiene entre 2,9 y 4,1 millones de pares de bases. [ 17 ] La información sobre el genoma de C. perfringens aún es limitada debido a la gran diversidad genética que existe dentro de este patógeno. [ 17 ] Es una de las bacterias grampositivas más variables, ya que contiene solo el 12,6 por ciento de los genes centrales que componen el patógeno. [ 17 ] A pesar de la diversidad de la bacteria entre cepas, C. perfringensSe encontró que las regiones del ARNr 16S estaban altamente conservadas (es decir, eran casi idénticas) en todas las cepas. [ 17 ]

La toxina que causa la intoxicación alimentaria en Clostridium perfringens es el gen cpe (CPE, enterotoxina de Clostridium perfringens ). [ 18 ] No todos los tipos de Clostridium perfringens poseen el gen cpe, pero todos podrían incluirlo. El gen cpe se encuentra en las cepas cpe mediadas por plásmidos (p-cpe) o en las cepas cpe cromosómicas (c-cpe). [ 19 ] Las diferencias en la ubicación del gen cpe permiten comprender qué tipo de infecciones podrían surgir. Las cepas cpe cromosómicas (c-cpe) se aíslan exclusivamente de muestras de alimentos, mientras que las cepas p-cpe se encuentran en muestras no alimentarias. Las cepas c-cpe también producen esporas termorresistentes, mientras que las cepas p-cpe producen esporas termosensibles. [ 19 ] Se ha identificado que la cepa productora de enterotoxina de Clostridium perfringens constituye una pequeña porción de la población total de C. perfringens (~1-5%). [ 20 ] Se ha demostrado que el ADN plasmídico desempeña un papel fundamental en la patogénesis celular y codifica toxinas importantes, incluida la enterotoxina de Clostridium perfringens . [ 12 ]

Clostridium perfringens utiliza la transferencia horizontal de genes. Mediante la conjugación , C. perfringens puede propagar genes de resistencia a antibióticos a través de plásmidos. [ 21 ] El plásmido pCW3 es el principal plásmido de conjugación responsable de generar resistencia a antibióticos en C. perfringens . Además, el plásmido pCW3 también codifica múltiples toxinas presentes en cepas patógenas de C. perfringens . [ 22 ] Entre los genes de resistencia a antibióticos observados hasta el momento se incluyen la resistencia a la tetraciclina , la proteína de eflujo y la resistencia a los aminoglucósidos . [ 23 ]

En contextos industriales, como la producción de alimentos , la secuenciación de genomas de cepas patógenas de C. perfringens se ha convertido en un campo de investigación en expansión. La producción avícola se ve directamente afectada por esta tendencia, ya que las cepas de C. perfringens resistentes a los antibióticos son cada vez más comunes. [ 13 ]

Motilidad

Clostridium perfringens se identifica provisionalmente como no móvil. Carece de flagelos; sin embargo, investigaciones recientes sugieren que el deslizamiento es una forma de motilidad en algunos cultivos. [ 24 ] [ 25 ] Estas variantes hipermóviles de la bacteria se forman debido a ligeros polimorfismos de nucleótidos y están reguladas por varios sistemas, como el sistema CpAL/VirSR y la proteína de control de catabolitos A. [ 25 ] [ 26 ] En conjunto, estos reguladores ayudan a la propagación de C. perfringens al aumentar la motilidad en regiones de baja densidad de nutrientes y aumentar la toxicidad a medida que se produce el movimiento. [ 26 ]

Variaciones hipermóviles

Esta ilustración muestra una imagen tridimensional (3D) generada por computadora de un grupo de bacterias Clostridium perfringens con forma de barril . La recreación artística se basó en imágenes de microscopía electrónica de barrido (MEB).

En cultivos en placas de agar, las bacterias con variantes hipermóviles como SM101 aparecen frecuentemente en los bordes de las colonias. Las imágenes de vídeo de estas variantes muestran la formación de filamentos largos y delgados que permiten el movimiento. Las causas de este fenotipo hipermóvil y sus descendientes inmediatos se determinaron mediante secuenciación del genoma. La descendencia hipermóvil de las cepas SM101 y SM102, SM124 y SM127, respectivamente, presentaba 10 y 6 polimorfismos de nucleótido único (SNP) en comparación con sus cepas parentales. Las cepas hipermóviles también muestran mutaciones genéticas comunes relacionadas con la división celular. [ 24 ]

Regulación de la motilidad por deslizamiento

Las toxinas necesarias para algunas enfermedades causadas por C. perfringens , como la mionecrosis, están reguladas por el sistema Agr-like de C. perfringens (CpAl) a través del sistema de dos componentes VirSR. Este sistema CpAL/VirSR actúa como un sistema de detección de quórum codificado por otros clostridios patógenos. Estudios han demostrado que este sistema CpAL/VirSR también regula la motilidad por deslizamiento de C. perfringens . Esta multifuncionalidad del sistema CpAL/VirSR representa una relación en la que la motilidad está relacionada de forma positiva y directa con una mayor producción de toxinas, lo que agrava la infección a medida que el patógeno se propaga. [ 25 ]

Los estudios también han demostrado una correlación entre los niveles de glucosa y las tasas de motilidad de Clostridium perfringens. A medida que aumentan los niveles de glucosa, mediante la represión de pilT y pilD, genes que ayudan a la formación de pili de tipo IV, a través de la proteína A de control de catabolitos, se observó una disminución de la motilidad por deslizamiento. Esta relación permite que C. perfringens se propague desde áreas con baja concentración de azúcar, como el intestino humano, a otras regiones, agravando las infecciones. [ 26 ]

Transformación

Existen dos métodos de manipulación genética mediante experimentación que han demostrado provocar la transformación genética en C. perfringens: la transformación de protoplastos y la electroporación. El primer método implica variantes de C. perfringens con pared celular dañada, mientras que el segundo utiliza electricidad y versiones vegetativas de C. perfringens.

Transformación de protoplastos

El primer informe de transformación en C. perfringens involucró la transformación de protoplastos , bacterias a las que se les habían eliminado las paredes celulares, mediante polietilenglicol . Este procedimiento de transformación implicó la adición de ADN plasmídico a los protoplastos en presencia de altas concentraciones de polietilenglicol . Los experimentos iniciales de transformación de protoplastos utilizaron variantes de fase L , versiones deficientes en pared celular, de C. perfringens mediante tratamiento con penicilina en presencia de 0,4 M de sacarosa. Sin embargo, una vez completado el procedimiento de transformación, todas las células transformadas quedaron estancadas en la forma de variantes de fase L, incapaces de regenerar la pared celular. En contraste, se observó que los autoplastos, protoplastos derivados de la autólisis (la degradación natural de las paredes celulares bacterianas mediante el uso de las propias enzimas de la bacteria), fueron capaces de regenerarse y producir bacilos con paredes celulares, así como de ser transformados con ADN plasmídico de C. perfringens . [ 27 ]

Electroporación

La electroporación consiste en la aplicación de un campo eléctrico de alto voltaje a células bacterianas vegetativas durante un período muy breve. Esta técnica propició importantes avances en la transformación genética de C. perfringens , dado que la bacteria suele presentarse como célula vegetativa o como esporas latentes en los alimentos. [ 28 ] El pulso eléctrico crea poros en la membrana celular bacteriana y permite la entrada pasiva de moléculas de ADN. Este método resultó ser más eficiente que la transformación de protoplastos descrita anteriormente, debido a su procedimiento más sencillo y a los mayores rendimientos obtenidos. [ 27 ]

Procesos metabólicos

C. perfringens es una bacteria anaerobia aerotolerante que vive en diversos ambientes, incluyendo el suelo y el tracto intestinal humano. [ 16 ] C. perfringens es incapaz de sintetizar múltiples aminoácidos debido a la falta de genes necesarios para la biosíntesis. [ 16 ] En cambio, la bacteria produce enzimas y toxinas para degradar las células del huésped e importar nutrientes de la célula en descomposición. [ 16 ]

C. perfringens posee un conjunto completo de enzimas para la glucólisis y el metabolismo del glucógeno . En la vía de fermentación, el piruvato se convierte en acetil-CoA por acción de la piruvato-ferredoxina oxidorreductasa , produciendo dióxido de carbono y ferredoxina reducida . [ 29 ] Los electrones de la ferredoxina reducida se transfieren a protones mediante la hidrogenasa, lo que da como resultado la formación de moléculas de hidrógeno ( H 2 ) que se liberan de la célula junto con CO 2 . El piruvato también se convierte en lactato por acción de la lactato deshidrogenasa , mientras que el acetil-CoA se convierte en etanol , acetato y butirato a través de diversas reacciones enzimáticas, completando así la glucólisis anaeróbica que sirve como una fuente de energía principal potencial para C. perfringens . C. perfringens utiliza una variedad de azúcares como fructosa , galactosa , glucógeno , lactosa , maltosa , manosa , rafinosa , almidón y sacarosa , y diversos genes para enzimas glucolíticas . Los aminoácidos de estas enzimas y moléculas de azúcar se convierten en propionato a través de propionil-CoA , lo que resulta en la producción de energía. [ 29 ]

Virulencia

Las enzimas que dañan la membrana, las toxinas formadoras de poros, las toxinas intracelulares y las enzimas hidrolíticas son las categorías funcionales en las que se clasifica C. perfringens.Los factores de virulencia pueden dividirse. Estos genes que codifican factores de virulencia se pueden encontrar en cromosomas y plásmidos grandes. [ 14 ]

Enzimas activas sobre carbohidratos

El tracto gastrointestinal humano está revestido por mucosa intestinal que secreta moco y actúa como mecanismo de defensa contra patógenos, toxinas y sustancias nocivas. El moco está compuesto por mucinas que contienen varias glicoproteínas de glicanos unidos por enlace O que reconocen y forman una barrera alrededor de los microbios, impidiendo que se adhieran a las células endoteliales y las infecten. [ 30 ] [ 31 ] C. perfringens puede secretar diferentes enzimas activas sobre carbohidratos (CAZymes) que ayudan a degradar las mucinas y otros O-glicanos dentro de la mucosa intestinal. Estas enzimas incluyen: sialidasas, hexosaminidasas, galactosidasas y fucosidasas pertenecientes a varias familias de hidrolasas de glicósidos . [ 31 ]

Sialidasa

Las sialidasas , también llamadas neuraminidasas, funcionan para degradar la mucina hidrolizando los residuos terminales de ácido siálico ubicados dentro de la proteína mediante el proceso de desialilación . C. perfringens posee tres sialidasas pertenecientes a la familia 33 de hidrolasas de glicósidos (GH33) : NanH, NanI y NanJ. Estas tres sialidasas suelen estar codificadas por todas las cepas de C. perfringens . [ 31 ] [ 32 ]

C. perfringens puede secretar NanI y NanJ mediante péptidos señal de secreción localizados en cada proteína. Las investigaciones sugieren que NanH opera en el citoplasma de C. perfringens , ya que no contiene un péptido señal de secreción. NanH contiene únicamente un dominio catalítico, mientras que NanI y NanJ contienen un dominio catalítico y módulos de unión a carbohidratos (CBM) adicionales que facilitan la actividad catalítica. NanI contiene CBM40 en sus extremos N-terminales, mientras que NanJ contiene tanto CBM40 como CBM32. Según estudios que analizan la estructura tridimensional de NanI, su sitio activo presenta una orientación en forma de bolsillo que facilita la eliminación de residuos de ácido siálico de las sialomucinas en la mucosa intestinal. [ 31 ]

Hexosaminidasa

La capa de moco está compuesta por glicanos de mucina intestinal, glucolípidos y glucoproteínas que contienen hexosaminas , como la N-acetilglucosamina (GlcNAc) y la N-acetilgalactosamina (GalNAc). C. perfringens codifica ocho hexosaminidasas que degradan las hexosaminas en el moco. Estas hexosaminidasas pertenecen a cuatro familias de glicósido hidrolasas: GH36, GH84, GH89 y GH123. [ 31 ]

C. perfringens codifica para AagA ( Cp GH36A) y Cp GH36B en la familia 36 de hidrolasas de glicósidos (GH36) : AagA elimina GalNAc de los O-glicanos, y se espera que Cp GH36B tenga una estructura similar a AagA, pero se desconocen las especificidades de su función. NagH, NagI, NagJ y NagK, pertenecientes a la familia 84 de hidrolasas de glicósidos (GH84), escinden los residuos terminales de GlcNAc utilizando un mecanismo de digestión asistida por sustrato. AgnC ( Cp GH89), perteneciente a la familia 89 de hidrolasas de glicósidos (GH89), escinde GlcNAc de los extremos de los glicanos de mucina y actúa sobre la mucina gástrica. Perteneciente a la familia 123 de hidrolasas de glicósidos (GH123), Cp Nga123 escinde GalNAc, pero las investigaciones sugieren que solo degrada los glicanos captados por C. perfringens debido a la ausencia de un péptido señal de secreción. [ 31 ]

Galactosidasa

C. perfringens posee cuatro galactosidasas pertenecientes a la familia 2 de hidrolasas de glicósidos (GH2) : Cp GH2A, Cp GH2B, Cp GH2C y Cp GH2D. Las investigaciones sugieren que estas enzimas son eficaces para degradar las estructuras de glicanos de mucina centrales, con la capacidad de unirse a la galactosa mediante CBM51. Sin embargo, existe escasa investigación sobre el funcionamiento específico de las galactosidasas en C. perfringens . [ 31 ]

Fucosidasa

Los monosacáridos de fucosa se localizan en los extremos terminales de los glicanos centrales unidos por enlace O. C. perfringens codifica tres fucosidasas que pertenecen a dos familias de hidrolasas de glicósidos: Afc1 y Afc2 en la familia 29 de hidrolasas de glicósidos (GH29), y Afc3 en la familia 95 de hidrolasas de glicósidos (GH95). Afc3 contiene un CBM51 en el extremo C-terminal y es la única fucosidasa que contiene un módulo de unión a carbohidratos en C. perfringens . Los residuos de fucosa tienden a cubrir los extremos de los glicanos y protegerlos contra la digestión enzimática, por lo que la investigación sugiere que la capacidad de las fucosidasas para escindir enlaces de fucosa complejos y diversos se debe a adaptaciones a largo plazo en C. perfringens que persistieron en un rango cercano a las mucinas. [ 31 ]

Principales toxinas

Clostridium perfringens produce cinco toxinas principales . Las toxinas alfa, beta, épsilon y enterotoxina aumentan la permeabilidad celular, lo que provoca un desequilibrio iónico, mientras que las toxinas iota destruyen el citoesqueleto de actina celular. [ 33 ] Según las principales toxinas que produce, C. perfringens se puede clasificar en siete "toxinotipos": A, B, C, D, E, F y G: [ 34 ]

Toxina alfa

La toxina alfa de C. perfringens es el principal factor de virulencia de la bacteria y la principal causa de la gangrena gaseosa , una enfermedad mionecrótica. [ 33 ] La toxina alfa es producida por los cinco tipos de C. perfringens . Posee actividad de fosfolipasa C y esfingomielinasa, mediante la cual hidroliza los fosfolípidos en las membranas celulares eucariotas. [ 36 ] La hidrólisis de los fosfolípidos en la membrana puede provocar hemólisis y necrosis de las células musculares. [ 37 ]

La estructura de la toxina alfa se compone de dos dominios: el dominio N-terminal (residuos 1-250) y el dominio C-terminal (residuos 251-370). El dominio N-terminal contiene un sitio catalítico con zinc para la degradación de fosfolípidos, mientras que el dominio C-terminal es responsable de la unión a la membrana en bicapas lipídicas. [ 37 ]

Toxina beta

Las betatoxinas (CPB) son una proteína que causa enteritis hemorrágica necrotizante y enterotoxemia tanto en animales (tipo B) como en humanos (tipo C), lo que provoca que las heces del individuo infectado se vuelvan sanguinolentas y sus intestinos se necrosen. [ 33 ] Las enzimas proteolíticas , como la tripsina, pueden degradar las CPB, volviéndolas ineficaces. Por lo tanto, la presencia de inhibidores de la tripsina en el calostro hace que las CPB sean especialmente mortales para las crías de mamíferos. [ 38 ]

Toxina épsilon

La toxina épsilon (ETX) es una proteína producida por las cepas tipo B y tipo D de C. perfringens. Actualmente, esta toxina ocupa el tercer lugar entre las toxinas bacterianas más potentes conocidas. [ 39 ] La ETX causa enterotoxemia principalmente en cabras y ovejas, aunque el ganado bovino también puede ser susceptible. Un experimento con ratones reveló que la ETX tenía una LD50 de 50-110  ng/kg. [ 40 ] La producción excesiva de ETX aumenta la permeabilidad intestinal, lo que provoca edema grave en órganos como el cerebro y los riñones. [ 41 ]

La muy baja LD50 de ETX ha generado preocupación por su posible uso como arma biológica. Figuró en las listas de agentes selectos de los CDC y USDA de EE. UU., hasta que fue retirada en 2012. No existen vacunas humanas contra esta toxina, pero sí existen vacunas eficaces para animales. [ 42 ]

Toxina iota

La toxina iota es una proteína producida por cepas de tipo E de C. perfringens. Las toxinas iota están compuestas por dos proteínas no unidas que forman un complejo multimérico en las células. Las toxinas iota impiden la formación de actina filamentosa. Esto provoca la destrucción del citoesqueleto celular, lo que a su vez conduce a la muerte celular, ya que la célula deja de poder mantener la homeostasis. [ 43 ]

enterotoxina

Esta enterotoxina causa intoxicación alimentaria. Altera las uniones estrechas de claudina intracelulares en las células epiteliales intestinales. Esta toxina formadora de esporas también puede unirse al epitelio ileal y colónico humano in vitro y necrosarlo. A través de la vía de la caspasa-3, esta toxina puede causar apoptosis en las células afectadas. Esta toxina está relacionada con cepas de tipo F, pero también se ha encontrado que la producen ciertos tipos de cepas C, D y E. [ 44 ]

Se sabe que el gen de la enterotoxina de Clostridium perfringens se expresa durante la esporulación, cuando C. perfringens se encuentra en condiciones de deficiencia de nutrientes. Los síntomas de intoxicación alimentaria suelen aparecer cuando las esporas termorresistentes de las cepas productoras de enterotoxina de Clostridium perfringens tipo A sobreviven a una cocción inadecuada y germinan los alimentos mediante esporulación, lo que provoca que el patógeno se multiplique en un gran número de células vegetativas. Una vez ingeridas y presentes en la pared intestinal, las células vegetativas comienzan a producir enterotoxina y, posteriormente, se lisan para excretarla en el organismo, afectando así al huésped. [ 45 ]

Toxina NetB

La toxina similar a la enteritis necrótica B (NetB) codifica una proteína con factores de virulencia que afectan el tejido intestinal aviar, causando la enfermedad conocida como enteritis necrosante . Esta toxina se ha encontrado principalmente en los intestinos de pollos y se sabe que daña el revestimiento del tracto intestinal. Los síntomas pueden incluir diarrea, disminución del apetito y la aparición de una "toalla turca" (que describe la apariencia de una pseudomembrana gruesa, amarillenta o verdosa, que cubre el revestimiento intestinal de las aves). [ 46 ] La toxina NetB actúa formando poros que ayudan a encontrar regiones libres de colesterol. Estas regiones facilitan la entrada de iones como Na+, Cl- y Ca2+, lo que permite la lisis de las células del revestimiento intestinal, dañando la totalidad de las paredes y el revestimiento intestinal. [ 47 ]

Otras toxinas importantes

TpeL

TpeL es una toxina presente en las cepas de tipo B, C y G [ 48 ] . Pertenece a la misma familia de proteínas que la toxina A de C. difficile [ 49 ] . No parece ser importante en la patogénesis de las infecciones de tipo B y C, pero podría contribuir a la virulencia en las cepas de tipo G. Glicosila las GTPasas Rho y Ras , interrumpiendo la señalización de la célula huésped [ 48 ] .

Perfringolisina O

La perfringolisina O (PFO) es una toxina hemolítica formadora de poros perteneciente a la familia de las citolisinas dependientes del colesterol (CDC). Tiene la capacidad de unirse al colesterol en las membranas de las células huésped para formar poros. Si bien la mayoría de las cepas de C. perfringens contienen el gen pfoA , se ha demostrado que algunos linajes presentan una presencia reducida del mismo, como el linaje V en cepas asociadas a lactantes. La ausencia del gen pfoA se corresponde con una virulencia reducida. La PFO puede contribuir potencialmente a la patogénesis de enfermedades como la mionecrosis, la enterocolitis necrotizante, la enteritis hemorrágica en terneros y la septicemia en humanos, incluidos los lactantes prematuros. [ 50 ]

Papel en la enfermedad

Manifestaciones clínicas

La intoxicación alimentaria, la gangrena gaseosa , la enteritis necrotizante clostridial , la bacteriemia , la necrosis tisular , la colecistitis enfisematosa y otras enfermedades se han relacionado con infecciones asociadas a C. perfringens . [ 9 ] La investigación también sugiere que C. perfringens es capaz de participar en infecciones anaeróbicas polimicrobianas . [ 51 ]

Intoxicación alimentaria

Clostridium perfringens es una causa común de intoxicación alimentaria en Estados Unidos. C. perfringens produce esporas, y cuando estas se ingieren , producen una toxina que causa diarrea. Los alimentos cocinados en grandes cantidades y mantenidos a temperaturas inadecuadas (entre 40 °F y 140 °F) son la fuente de brotes de intoxicación alimentaria por C. perfringens , comúnmente relacionados con carnes como aves, res y cerdo. [ 52 ] C. perfringens puede proliferar en alimentos que se almacenan incorrectamente debido a la capacidad de las esporas para sobrevivir a las temperaturas normales de cocción. La toxina tipo A de C. perfringens , también conocida como CPA, es la responsable de la intoxicación alimentaria. [ 53 ]

La intoxicación alimentaria se caracteriza por dolor abdominal agudo, diarrea y, en algunos casos, vómitos, que suelen aparecer entre 6 y 24 horas después de la ingestión de alimentos contaminados. A diferencia de muchas otras enfermedades transmitidas por los alimentos, la fiebre generalmente no se presenta. Los síntomas suelen ser autolimitados y se resuelven en 24 a 48 horas; sin embargo, puede producirse deshidratación grave en casos de pérdida significativa de líquidos. Los síntomas de deshidratación incluyen sequedad de boca, disminución de la producción de orina, mareos y fatiga. Los síntomas graves, como diarrea que persiste durante más de 48 horas, la incapacidad para retener líquidos o signos de deshidratación grave, pueden requerir atención médica. [ 54 ] La mayoría de las personas pueden recuperarse de la intoxicación alimentaria por C. perfringens sin tratamiento. Sin embargo, a las personas que experimentan diarrea generalmente se les indica que beban agua o soluciones de rehidratación. [ 55 ]

Incidentes de intoxicación alimentaria

En enero de 2017, una madre y su hijo demandaron a un restaurante en Rochester, Nueva York , Estados Unidos, ya que ellos y otras 260 personas enfermaron tras consumir alimentos contaminados con C. perfringens . "Funcionarios del Departamento de Salud Pública del Condado de Monroe clausuraron el Golden Ponds después de que más de una cuarta parte de sus comensales del Día de Acción de Gracias enfermaran. Una inspección reveló un refrigerador industrial con derrames de comida y moho, una junta dañada que impedía que la puerta se cerrara y moho creciendo en el interior." [ 56 ]

En julio de 2018, 647 personas reportaron síntomas después de comer en un restaurante Chipotle Mexican Grill en Powell, Ohio , Estados Unidos. Las muestras de heces analizadas por los CDC dieron positivo para C. perfringens . [ 57 ]

En noviembre de 2018, aproximadamente 300 personas en Concord, Carolina del Norte , Estados Unidos, enfermaron después de comer alimentos en una barbacoa de una iglesia que dieron positivo para C. perfringens . [ 58 ]

En 2021, un brote de intoxicación alimentaria en Homer, Alaska , afectó a aproximadamente 80 empleados del Hospital South Peninsula y se rastreó hasta los sándwiches cubanos servidos durante las comidas del personal. El Departamento de Salud y Servicios Sociales de Alaska identificó la causa probable como Clostridium perfringens . No se reportaron hospitalizaciones y el brote se limitó al personal del hospital. Este tipo de brotes localizados se consideran poco comunes en Alaska cuando no están relacionados con un incidente nacional de intoxicación alimentaria. [ 59 ]

Gangrena gaseosa

Clostridium perfringens es el agente bacteriano más común de la gangrena gaseosa , también conocida como mionecrosis clostridial . [ 60 ] La gangrena gaseosa es inducida por la α-toxina , que se incrusta en la membrana plasmática de las células y altera la función celular normal modificando la estructura de la membrana. [ 9 ]

Algunos síntomas incluyen dolor en el sitio de la lesión, ampollas, hinchazón, decoloración, taquicardia, fiebre e ictericia. [ 60 ] La decoloración varía de pálida a rojo oscuro o púrpura, y las ampollas son grandes y están llenas de un líquido maloliente. A medida que las toxinas se propagan, la piel y el tejido muscular se destruyen rápidamente, lo que provoca grandes áreas de tejido muerto, bolsas de gas debajo de la piel (crepitación) y posible insuficiencia renal debido a la destrucción de glóbulos rojos. También puede ocurrir sepsis y choque séptico, que pueden ser fatales. [ 61 ]

enteritis necrotizante

La intoxicación alimentaria por Clostridium perfringens también puede provocar otra enfermedad, conocida como enteritis necrosante o enteritis necrotizante clostridial (también conocida como pigbel); esta es causada por C. perfringens tipo C. Esta infección suele ser mortal. Grandes cantidades de C. perfringens se multiplican en los intestinos y secretan una exotoxina. Esta exotoxina causa necrosis intestinal, hemorragias de diversa gravedad y perforación intestinal. La inflamación suele producirse en secciones del yeyuno, la parte media del intestino delgado. [ 62 ]

Los síntomas son muy variados y su gravedad puede diferir. Los signos clínicos van desde diarrea leve hasta manifestaciones más graves como dolor abdominal intenso, vómitos, heces con sangre e incluso choque séptico. [ 63 ]

Las cepas de C. perfringens positivas para perfringolisina O ( pfoA ) también se asociaron con la aparición rápida de enterocolitis necrotizante en lactantes prematuros. [ 50 ]

Otras manifestaciones clínicas

C. perfringens es más conocido por causar enfermedades transmitidas por los alimentos, pero puede translocarse desde el tracto gastrointestinal al torrente sanguíneo y provocar bacteriemia . La bacteriemia por C. perfringens puede conducir a hemólisis intravascular mediada por toxinas y choque séptico. [ 64 ] Esto es raro, ya que representa menos del 1 % de los aislamientos en sangre, pero es altamente mortal, con una tasa de mortalidad reportada del 27 % al 58 %. [ 65 ]

Una cepa de C. perfringens podría estar implicada en las lesiones nacientes ( patrón III ) de la esclerosis múltiple (EM) . [ 66 ] Pruebas en ratones encontraron que dos cepas de C. perfringens intestinal que producían toxinas épsilon (ETX) causaban daño similar a la EM en el cerebro, y trabajos anteriores habían identificado esta cepa de C. perfringens en un humano con EM. [ 67 ] [ 68 ] Se encontró que los pacientes con EM tenían 10 veces más probabilidades de ser inmunorreactivos a la toxina épsilon que las personas sanas. [ 69 ] Se observan tasas muy elevadas de colonización intestinal por C. perfringens de tipo B y D en pacientes con EM. [ 68 ]

La presencia de gas tisular se produce cuando C. perfringens infecta cadáveres. Provoca una descomposición extremadamente acelerada y solo puede detenerse mediante el embalsamamiento . El gas tisular se presenta con mayor frecuencia en personas que han fallecido por gangrena, úlceras por presión extensas , fascitis necrosante o en aquellas a quienes se les introdujo tierra, heces o agua contaminadas con C. perfringens en una herida abierta. [ 70 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de intoxicación alimentaria por Clostridium perfringens se basa en la detección en laboratorio de la bacteria o su toxina en una muestra de heces del paciente o en alimentos contaminados relacionados con la enfermedad. Un cultivo de heces positivo presentaría un crecimiento de al menos 10 ufc/g de C. perfringens . Los estudios de heces incluyen leucocitos , huevos y parásitos para descartar otras posibles etiologías . La prueba ELISA se utiliza para detectar la toxina CPA. El diagnóstico de intoxicación alimentaria por C. perfringens es relativamente infrecuente por varias razones. [ 71 ] La mayoría de las personas con esta enfermedad transmitida por los alimentos no buscan atención médica ni proporcionan una muestra de heces para análisis, y las pruebas de rutina para C. perfringens no se realizan habitualmente en laboratorios clínicos. Además, los laboratorios de salud pública generalmente realizan pruebas para este patógeno solo en caso de un brote. [ 72 ]

El diagnóstico de gangrena gaseosa generalmente implica varios métodos para confirmar la infección. Las técnicas de imagen, como radiografías , tomografías computarizadas o resonancias magnéticas , pueden revelar burbujas de gas o cambios tisulares indicativos de daño muscular. Además, la tinción bacteriana o el cultivo del líquido extraído de la herida ayudan a identificar Clostridium perfringens y otras bacterias responsables de la infección. En algunos casos, se realiza una biopsia , en la que se analiza una muestra del tejido afectado para detectar signos de daño o necrosis. [ 61 ]

El diagnóstico de enteritis necrotizante clostridial se basa principalmente en los síntomas clínicos del paciente, que pueden incluir dolor abdominal intenso, vómitos y diarrea con sangre. Además, la confirmación de la presencia de la toxina Clostridium perfringens tipo C en muestras de heces es crucial para un diagnóstico preciso. [ 63 ]

Epidemiología

Clostridium perfringens es responsable de aproximadamente 966 000 casos anuales, o alrededor del 10,3 % de todas las enfermedades transmitidas por alimentos en las que se identifica un patógeno. [ 73 ] La transmisión suele ocurrir cuando se consumen alimentos contaminados con esporas de C. perfringens , lo que permite que la bacteria produzca una toxina en los intestinos que causa diarrea. Los brotes suelen estar asociados con alimentos cocinados en grandes cantidades, como aves, carne y salsa, y mantenidos a temperaturas inseguras entre 40 y 140  °F, lo que permite que la bacteria se multiplique. Cada año, las infecciones por C. perfringens resultan en aproximadamente 438 hospitalizaciones y 26 muertes, lo que representa el 0,8 % de las hospitalizaciones relacionadas con enfermedades transmitidas por alimentos y el 1,9 % de las muertes asociadas. [ 73 ] La carga económica de C. perfringens es significativa, estimada en 342,7 millones de dólares anuales, incluyendo 53,2 millones de dólares en costos médicos, 64,3 millones de dólares en pérdida de productividad y 225 millones de dólares relacionados con muertes. [ 73 ] [ 74 ]

Prevención

Las esporas de C. perfringens pueden multiplicarse en un rango de temperatura de 15 °C a 50 °C. [ 75 ] Para prevenir el crecimiento bacteriano, las sobras deben refrigerarse dentro de las dos horas posteriores a su preparación, con una temperatura inferior a 4  °  C. Las porciones grandes de alimentos que contienen carne deben dividirse en recipientes más pequeños antes de refrigerarlas para asegurar un enfriamiento uniforme. Antes de servir las sobras, deben recalentarse a al menos 74 °C para destruir cualquier bacteria que pueda haber crecido durante el almacenamiento. [ 76 ] Las verduras enlatadas, las carnes ahumadas o curadas y el pescado salado o ahumado requieren atención adicional. [ 77 ]

La prevención de la gangrena gaseosa implica tomar precauciones para evitar infecciones bacterianas. Los profesionales de la salud siguen protocolos estrictos para prevenir infecciones, incluidas las causadas por Clostridium perfringens . Para reducir el riesgo de gangrena gaseosa, las personas deben limpiar bien las heridas con agua y jabón y buscar atención médica en caso de heridas profundas o difíciles de limpiar. También es fundamental vigilar las lesiones para detectar cambios en el estado de la piel o la aparición de dolor intenso. Además, colaborar con los profesionales de la salud para controlar las afecciones subyacentes que afectan la circulación o debilitan el sistema inmunitario puede reducir aún más el riesgo de infección. [ 61 ]

Tratamiento

El tratamiento de las infecciones por Clostridium perfringens depende del tipo y la gravedad de la afección. Para infecciones graves, como la gangrena gaseosa (mionecrosis clostridial), el enfoque principal consiste en el desbridamiento quirúrgico del área afectada. Este procedimiento elimina el tejido desvitalizado donde crecen las bacterias, lo que limita la propagación de la infección. La terapia antimicrobiana generalmente se inicia al mismo tiempo, siendo la penicilina el fármaco más utilizado. [ 78 ] Sin embargo, C. perfringens muestra diferentes patrones de resistencia, con aproximadamente un 20 % de las cepas resistentes a la clindamicina y un 10 % resistentes al metronidazol. [ 79 ] C. perfringens suele ser más sensible a la vancomicina en comparación con otros clostridios patógenos, lo que la convierte en una opción de tratamiento alternativa en algunos casos. [ 78 ]

Las terapias, como la oxigenoterapia hiperbárica (OHB), también pueden utilizarse para infecciones graves de tejidos por Clostridium. La OHB aumenta el suministro de oxígeno a los tejidos infectados, creando un entorno que inhibe el crecimiento de bacterias anaerobias como C. perfringens . Si bien no se usa comúnmente, la OHB puede ser beneficiosa en ciertos casos. [ 80 ]

Para las enfermedades transmitidas por los alimentos causadas por C. perfringens , generalmente no es necesario el tratamiento. La mayoría de las personas que sufren intoxicación alimentaria por C. perfringens suelen superar la enfermedad sin necesidad de antibióticos. Se recomienda beber líquidos adicionales de forma constante hasta que la diarrea desaparezca. [ 81 ]

Investigación

C. perfringens ha mostrado una creciente resistencia a múltiples fármacos , especialmente en cepas de humanos y animales. Se encontraron altos niveles de resistencia a antibióticos como la tetraciclina, la eritromicina y las sulfonamidas. Los factores genéticos, el uso indebido de antibióticos y la evolución bacteriana son la causa de este problema. [ 82 ]

La tipificación de secuencias multilocus (MLST) y la secuenciación del genoma completo (WGS) se han utilizado para determinar la diversidad genética de C. perfringens . Estos métodos han identificado 195 tipos de secuencia distintos, agrupados en 25 complejos clonales a partir de 322 genomas. También se encontraron grupos filogenéticos en diversos huéspedes y fuentes ambientales. Esto pone de manifiesto el potencial de transmisión y la adaptabilidad de la bacteria entre especies. [ 83 ]

Si bien la mayoría de las investigaciones sobre C. perfringens patógena se han centrado en especies aviares, también existen algunas investigaciones sobre especies acuáticas. Investigaciones previas sobre especies acuáticas que contienen la bacteria han demostrado que se detectaron esporas de C. perfringens en el lodo donde viven peces y mariscos, lo que explica que, teóricamente, debería ser posible la contaminación de especies acuáticas. En esta nueva investigación, se encontró que de 141 muestras de peces y organismos acuáticos sanos, 80 resultaron positivas para C. perfringens. De estas, 26 muestras de almejas crudas fueron analizadas y 22 dieron positivo, mientras que 15 muestras de almejas cocidas dieron positivo para el patógeno C. perfringens . [ 84 ]

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  • Genomas de Clostridium perfringens e información relacionada en PATRIC , un Centro de Recursos Bioinformáticos financiado por el NIAID.
  • Pathema - Recurso sobre Clostridium
  • Cepa tipo de Clostridium perfringens en Bac Dive - la base de datos de metadatos de diversidad bacteriana
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