RUNX2

Esta proteína pertenece a la familia RUNX de factores de transcripción y posee un dominio de unión al ADN Runt . Es esencial para la diferenciación osteoblástica y la morfogénesis esquelética . Actúa como andamio para ácidos nucleicos y factores reguladores implicados en la expresión génica esquelética. La proteína puede unirse al ADN tanto como monómero como, con mayor afinidad, como subunidad de un complejo heterodimérico . Las variantes de transcripción del gen que codifican diferentes isoformas proteicas resultan del uso de promotores alternativos y del empalme alternativo .

La dinámica celular de la proteína Runx2 también es importante para la correcta diferenciación de los osteoblastos. La proteína Runx2 se detecta en preosteoblastos y su expresión aumenta en osteoblastos inmaduros y disminuye en osteoblastos maduros. Es el primer factor de transcripción necesario para determinar el compromiso osteoblástico, seguido de Sp7 y la vía de señalización Wnt . Runx2 es responsable de inducir la diferenciación de células mesenquimales multipotentes en osteoblastos inmaduros, así como de activar la expresión de varias proteínas clave que mantienen la diferenciación osteoblástica y los genes de la matriz ósea .

La eliminación de la actividad de unión al ADN produce una inhibición de la diferenciación osteoblástica. Por ello, Runx2 suele denominarse el regulador maestro del hueso. ^{[ 7 ]}

Además de ser el principal regulador de la diferenciación de osteoblastos, se ha demostrado que Runx2 desempeña diversas funciones en la regulación del ciclo celular. Esto se debe, en parte, a que Runx2 interactúa con muchos genes de proliferación celular a nivel transcripcional , como c-Myb y C/EBP , ^{[ 5 ]} así como p53 . ^{[ 7 ]} Estas funciones son cruciales para la proliferación y el mantenimiento de los osteoblastos. Esto se controla a menudo mediante niveles oscilantes de Runx2 a lo largo del ciclo celular, debido a la degradación regulada y la actividad transcripcional.

Los niveles oscilantes de Runx2 dentro de la célula contribuyen a la dinámica del ciclo celular. En la línea celular de osteoblastos MC3T3-E1 , los niveles de Runx2 son máximos durante G1 y mínimos durante G2, S y mitosis. ^{[ 5 ]} Además, las oscilaciones en Runx2 contribuyen a la función antiproliferativa relacionada con G1. ^{[ 8 ]} También se ha propuesto que la disminución de los niveles de Runx2 conduce a la salida del ciclo celular para los osteoblastos proliferantes y diferenciados, y que Runx2 juega un papel en la mediación de las etapas finales del osteoblasto a través de este mecanismo. ^{[ 9 ]} La investigación actual postula que los niveles de Runx2 cumplen varias funciones.

Además, se ha demostrado que Runx2 interactúa con varias quinasas que contribuyen a facilitar la dinámica dependiente del ciclo celular mediante la fosforilación directa de proteínas. Asimismo, Runx2 controla la expresión génica de las ciclinas D2 y D3 , y del inhibidor de CDK p21(cip1) en células hematopoyéticas. Se ha demostrado que, a nivel molecular, Runx se asocia con la ciclina B1, proteína asociada a cdc2, durante la mitosis. ^{[ 10 ]} El estado de fosforilación de Runx2 también media su actividad de unión al ADN. Esta actividad se correlaciona con la proliferación celular, lo que sugiere que la fosforilación de Runx2 también podría estar relacionada con la proliferación celular mediada por Runx2 y el control del ciclo celular. Para respaldar esto, se ha observado que Runx se fosforila en Ser451 por la quinasa cdc2, lo que facilita la progresión del ciclo celular mediante la regulación de las fases G2 y M. ^{[ 10 ]}

Las mutaciones en Runx2 están asociadas con la disostosis cleidocraneal . Un estudio propone que este fenotipo surge en parte debido a la insuficiencia de dosis de Runx2. Dado que Runx2 promueve la salida del ciclo celular, cantidades insuficientes de Runx2 se relacionan con una mayor proliferación de osteoblastos observada en pacientes con disostosis cleidocraneal. ^{[ 11 ]}

Las variantes de Runx2 se han asociado con el fenotipo del osteosarcoma. ^{[ 5 ]} La investigación actual sugiere que esto se debe en parte al papel de Runx2 en la mitigación del ciclo celular. ^{[ 6 ]} Runx2 actúa como un supresor tumoral de los osteoblastos al detener la progresión del ciclo celular en G ₁ . ^{[ 5 ]} En comparación con la línea celular de osteoblastos normales MC3T3-E1, las oscilaciones de Runx2 en las líneas celulares de osteosarcoma ROS y SaOS son aberrantes en comparación con las oscilaciones de los niveles de Runx2 en osteoblastos normales, lo que sugiere que la desregulación de los niveles de Runx2 puede contribuir a la proliferación celular anormal por una incapacidad para escapar del ciclo celular. A nivel molecular, se ha propuesto que la inhibición del proteasoma por MG132 puede estabilizar los niveles de proteína Runx2 en G ₁ tardío y S en células MC3T3, pero no en células de osteosarcoma, lo que en consecuencia conduce a un fenotipo canceroso. ^{[ 6 ] [ 5 ]}