Entolimod

Entolimod ( CBLB502 ) está siendo desarrollado por Cleveland Biolabs, Inc. para indicaciones duales bajo la regla de eficacia en animales de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como contramedida de radiación en etapa fundamental, y bajo la vía tradicional de aprobación de medicamentos de la FDA como tratamiento contra el cáncer. ^{[ 1 ]}

Entolimod es una proteína recombinante que actúa como agonista del receptor tipo Toll 5 ( TLR5 ), un receptor de la inmunidad innata. La activación de TLR5 por entolimod desencadena la señalización de NF-κB , movilizando una respuesta inmunitaria innata que impulsa la expresión de numerosos genes, incluidos inhibidores de la apoptosis, eliminadores de especies reactivas de oxígeno y un espectro de citocinas protectoras o regenerativas.

La FDA estableció la norma de eficacia en animales en 2002 para permitir la aprobación de ciertos medicamentos y productos biológicos destinados a reducir o prevenir afecciones graves o potencialmente mortales, basándose en la evidencia de seguridad obtenida en ensayos con sujetos sanos y en la eficacia obtenida en estudios apropiados con animales, cuando los estudios de eficacia en humanos no son éticos o factibles.

Se ha evaluado la eficacia del entolimod como contramedida contra la radiación en modelos animales. Estos estudios demuestran que una sola administración de entolimod, ya sea antes o después de la irradiación corporal total letal, produce una mejora significativa en la supervivencia de los animales. Se ha demostrado que el entolimod reduce el daño por radiación tanto en los tejidos hematopoyéticos (HP) como en los gastrointestinales (GI) y mejora la regeneración tisular.

Se han completado dos estudios clínicos que consistieron en la administración de diversas dosis de entolimod a 150 sujetos humanos sanos. Ambos estudios demostraron que la administración de entolimod parece ser segura dentro de un rango de dosis determinado. El evento adverso más frecuente asociado con la administración de entolimod fue un síndrome transitorio similar a la gripe, lo cual es consistente con el mecanismo de acción del compuesto.

La FDA otorgó a entolimod la designación de Vía Rápida y la de Medicamento Huérfano por reducir el riesgo de muerte tras una dosis potencialmente letal de irradiación corporal total durante o después de un desastre radiológico.

Tanto el Departamento de Salud y Servicios Humanos como el Departamento de Defensa adquieren y mantienen reservas médicas para responder a brotes de bioterrorismo y enfermedades infecciosas emergentes. En caso de declararse un estado de emergencia, se pueden adquirir contramedidas para la Reserva Estratégica Nacional mediante una Autorización de Uso de Emergencia antes de su aprobación definitiva por la FDA.

Estudios preclínicos han demostrado que el entolimod tiene un efecto supresor sobre el crecimiento de tumores que expresan TLR5. También se ha demostrado que el entolimod tiene un efecto en varios modelos animales de metástasis hepática, independientemente de la expresión de TLR5. Además, en modelos preclínicos, el entolimod muestra un beneficio como tratamiento de apoyo cuando se combina con radioterapia y agentes citotóxicos con efectos gastrointestinales adversos. Los efectos protectores de los agonistas de TLR5 sobre los tejidos se limitan a los tejidos normales y no implican la protección de los tumores frente al tratamiento.

Actualmente se está llevando a cabo un estudio de fase I sobre tumores sólidos avanzados en el Centro Oncológico Integral Roswell Park . El investigador principal de este ensayo es Alex Adjei, MD, Ph.D., FACP, jefe del Departamento de Medicina y vicepresidente sénior de Investigación Clínica del Centro Oncológico Integral Roswell Park. ^{[ 2 ]}

Además, el entolimod también podría desarrollarse como coadyuvante de la radioterapia y la quimioterapia estándar, lo que permitiría utilizar medidas más agresivas para atacar las células malignas y aumentar la eficacia del tratamiento contra el cáncer.

Entolimod es una versión modificada de la flagelina FliC de Salmonella . Se eliminan los dominios hipervariables D2-D3, lo que la hace 50 veces menos inmunogénica y mayormente no proinflamatoria. Sin embargo, pueden aparecer anticuerpos neutralizantes contra ella después de una sola inyección (probablemente debido a la presencia de células de memoria contra la flagelina), lo que complica su uso repetido. El 10 % de las personas presenta de forma natural un título elevado de anticuerpos antiflagelina, lo que impide que surta efecto incluso con la primera dosis. ^{[ 3 ]}