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CCR5-Δ32

CCR5-Δ32 (o CCR5-D32 o CCR5 delta 32) es una variante genética del gen CCR5 caracterizada por una deleción de 32 pares de bases que produce un receptor no funcional en la superf...

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CCR5-Δ32 (o CCR5-D32 o CCR5 delta 32) es una variante genética del gen CCR5 caracterizada por una deleción de 32 pares de bases que produce un receptor no funcional en la superficie de las células inmunitarias, confiriendo una fuerte resistencia a la infección por VIH-1 en individuos que heredan dos copias de la mutación (homocigotos). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

CCR5 Δ32 es una deleción de 32 pares de bases que introduce un codón de parada prematuro en el locus del receptor CCR5, lo que resulta en un receptor no funcional. [ 4 ] [ 5 ] CCR5 es necesario para la entrada del virus VIH-1 de tropismo M. [ 6 ] Los individuos homocigotos (denominados Δ32/Δ32) para CCR5 Δ32 no expresan receptores CCR5 funcionales en sus superficies celulares y son resistentes a la infección por VIH-1 , a pesar de múltiples exposiciones de alto riesgo. [ 6 ] Los individuos heterocigotos (+/Δ32) para el alelo mutante tienen una reducción de más del 50% en los receptores CCR5 funcionales en sus superficies celulares debido a la dimerización entre los receptores mutantes y de tipo silvestre que interfiere con el transporte de CCR5 a la superficie celular. [ 7 ] Los portadores heterocigotos son resistentes a la infección por VIH-1 en comparación con los tipos salvajes y, cuando se infectan, los heterocigotos presentan cargas virales reducidas y una progresión al SIDA 2-3 años más lenta en comparación con los tipos salvajes. [ 4 ] [ 6 ] [ 8 ] La heterocigosidad para este alelo mutante también ha demostrado mejorar la respuesta virológica al tratamiento antirretroviral. [ 9 ] CCR5 Δ32 tiene una frecuencia de heterocigotos del 9% en Europa y una frecuencia de homocigotos del 1%. [ 10 ]

Investigaciones recientes indican que CCR5 Δ32 mejora la cognición y la memoria. En 2016, investigadores demostraron que la eliminación del gen CCR5 en ratones mejoró significativamente su memoria. [ 11 ] CCR5 es un potente supresor de la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria; la sobreactivación de CCR5 por proteínas virales puede contribuir a los déficits cognitivos asociados al VIH. [ 12 ]

VIH

El virus de la inmunodeficiencia humana utiliza el receptor CCR5 para atacar e infectar las células T del huésped en humanos. Debilita el sistema inmunitario al destruir las células T colaboradoras CD4+, lo que hace que el cuerpo sea más susceptible a otras infecciones. CCR5-Δ32 es una variante alélica del gen CCR5 con una deleción de 32 pares de bases que resulta en un receptor truncado. Las personas con este alelo son resistentes al SIDA, ya que el VIH no puede unirse al receptor CCR5 no funcional. Se encuentra una frecuencia inusualmente alta de este alelo en la población caucásica europea , con un cline observado hacia el norte. [ 13 ] La mayoría de los investigadores han atribuido la frecuencia actual de este alelo a dos grandes epidemias de la historia de la humanidad: la peste y la viruela . Aunque este alelo se originó mucho antes, su frecuencia aumentó drásticamente hace unos 700 años. [ 13 ] Esto llevó a los científicos a creer que la peste bubónica actuó como una presión selectiva que impulsó a CCR5-Δ32 a una alta frecuencia. Se especuló que el alelo podría haber brindado protección contra Yersinia pestis , que es el agente causal de la peste. Muchos estudios in vivo en ratones han refutado esta afirmación al mostrar que el alelo CCR5-Δ32 no tiene efectos protectores en ratones infectados con Y. pestis . [ 14 ] [ 15 ] Otra teoría que ha ganado más apoyo científico vincula la frecuencia actual del alelo con la epidemia de viruela. Aunque la peste ha matado a un mayor número de personas en un período de tiempo determinado, la viruela ha cobrado colectivamente más vidas. [ 13 ] Dado que la viruela se ha datado en 2000 años, un período de tiempo más largo le habría dado a la viruela tiempo suficiente para ejercer presión selectiva dado un origen más temprano de CCR5-Δ32. [ 13 ] Los modelos genéticos de población que analizaron la distribución geográfica y temporal tanto de la peste como de la viruela proporcionan una evidencia mucho más sólida de que la viruela es el factor impulsor de CCR5-Δ32. [ 13 ] La viruela tiene una tasa de mortalidad más alta que la peste y afecta principalmente a niños menores de diez años. [ 13 ] Desde un punto de vista evolutivo, esto resulta en una mayor pérdida del potencial reproductivo de una población, lo que puede explicar la mayor presión selectiva de la viruela. La viruela fue más prevalente en regiones donde se observan frecuencias más altas de CCR5-Δ32. El mixoma y la viruela mayor pertenecen a la misma familia de virus y se ha demostrado que el mixoma utiliza CCR5receptor para entrar en su huésped. [ 16 ] Además, Yersinia es una bacteria biológicamente distinta de los virus y es improbable que tenga un mecanismo de transmisión similar. Evidencia reciente proporciona un fuerte respaldo a la viruela como agente selectivo para CCR5-Δ32.

Haplotipo y arquitectura

Estudios genéticos publicados en 2025 [ 17 ] revelaron que la deleción CCR5Δ32 es parte de un haplotipo específico , denominado Haplotipo A, que incluye 86 variantes ligadas en alto desequilibrio de ligamiento (LD). Dentro de este haplotipo, dos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), rs113341849 y rs113010081, están en LD perfecto (r² = 1) con CCR5Δ32 y, por lo tanto, son estadísticamente indistinguibles en los datos de genotipo. Este haplotipo se encuentra en el cromosoma 3 (3p21.31), abarca aproximadamente 0,19 megabases y comprende varios genes de receptores de quimiocinas , incluidos CCR3 , CCR2 , CCR5 y CCRL2 . Aunque se identificaron dos haplotipos adicionales, B y C, en la región, solo el Haplotipo A porta la deleción CCR5Δ32. La configuración de los tres haplotipos —A, B y C— se ilustró en la Figura 1A del estudio. [ 17 ]

Historia evolutiva

El alelo CCR5 Δ32 es notable por su origen reciente, su frecuencia inesperadamente alta y su distribución geográfica distinta, [ 18 ] lo que en conjunto sugiere que (a) surgió de una sola mutación y (b) estuvo históricamente sujeto a selección positiva.

Dos estudios han utilizado análisis de ligamiento para estimar la edad de la deleción CCR5 Δ32, asumiendo que la cantidad de recombinación y mutación observada en las regiones genómicas que rodean la deleción CCR5 Δ32 sería proporcional a la edad de la deleción. [ 3 ] [ 19 ] Utilizando una muestra de 4000 individuos de 38 poblaciones étnicas, Stephens et al. estimaron que la deleción CCR5-Δ32 ocurrió hace 700 años (275–1875, intervalo de confianza del 95%). Otro grupo, Libert et al. (1998), utilizó mutaciones de microsatélites para estimar la edad de la mutación CCR5 Δ32 en 2100 años (700–4800, intervalo de confianza del 95%). Con base en los eventos de recombinación observados, estimaron la edad de la mutación en 2250 años (900–4700, intervalo de confianza del 95%). [ 19 ] Una tercera hipótesis se basa en el gradiente norte-sur de la frecuencia alélica en Europa, que muestra que la frecuencia alélica más alta se dio en los países nórdicos y la más baja en el sur de Europa. Dado que los vikingos históricamente ocuparon estos países, es posible que el alelo se haya extendido por toda Europa debido a la dispersión vikinga entre los siglos VIII y X. [ 20 ] Posteriormente, los vikingos fueron reemplazados por los varegos en Rusia, lo que pudo haber contribuido al cline este-oeste observado en la frecuencia alélica. [ 18 ] [ 20 ]

El VIH-1 se transmitió inicialmente de chimpancés ( Pan troglodytes ) a humanos a principios del siglo XX en el sureste de Camerún, África, [ 21 ] a través de la exposición a sangre y fluidos corporales infectados durante el despiece de animales silvestres. [ 22 ] Sin embargo, el VIH-1 estuvo prácticamente ausente de Europa hasta la década de 1980. [ 23 ] Por lo tanto, dada la edad promedio de aproximadamente 1000 años para el alelo CCR5-Δ32, se puede establecer que el VIH-1 no ejerció presión selectiva sobre la población humana durante el tiempo suficiente para alcanzar las frecuencias actuales. [ 18 ] Por consiguiente, se han sugerido otros patógenos como agentes de selección positiva para CCR5 Δ32, incluyendo la peste bubónica ( Yersinia pestis ) y la viruela ( Variola major ). Otros datos sugieren que la frecuencia del alelo experimentó presión de selección negativa como resultado de patógenos que se hicieron más comunes durante la expansión romana. [ 24 ] La idea de que la selección negativa influyó en la baja frecuencia del alelo también está respaldada por experimentos con ratones knockout e influenza A, que demostraron que la presencia del receptor CCR5 es importante para una respuesta eficiente a un patógeno. [ 25 ] [ 26 ]

Evidencia de una sola mutación

Varias líneas de evidencia sugieren que el alelo CCR5 Δ32 evolucionó solo una vez. [ 18 ] Primero, CCR5 Δ32 tiene una frecuencia relativamente alta en varias poblaciones europeas diferentes, pero está comparativamente ausente en poblaciones asiáticas, de Oriente Medio y de nativos americanos, [ 3 ] lo que sugiere que una sola mutación ocurrió después de la divergencia de los europeos de su ancestro africano. [ 3 ] [ 4 ] [ 27 ] Segundo, el análisis de ligamiento genético indica que la mutación ocurre en un fondo genético homogéneo, lo que implica que la herencia de la mutación ocurrió de un ancestro común. [ 19 ] Esto se demostró al mostrar que el alelo CCR5 Δ32 está en fuerte desequilibrio de ligamiento con microsatélites altamente polimórficos. Más del 95% de los cromosomas CCR5 Δ32 también portaban el alelo IRI3.1-0, mientras que el 88% portaban el alelo IRI3.2. Por el contrario, los marcadores microsatélite IRI3.1-0 e IRI3.2-0 se encontraron en solo 2 o 1,5% de los cromosomas que portaban un alelo CCR5 de tipo silvestre. [ 19 ] Esta evidencia de desequilibrio de ligamiento apoya la hipótesis de que la mayoría, si no todos, los alelos CCR5 Δ32 surgieron de un único evento mutacional. Finalmente, el alelo CCR5 Δ32 tiene una distribución geográfica única que indica un único origen septentrional seguido de migración. Un estudio que midió las frecuencias alélicas en 18 poblaciones europeas encontró un gradiente de norte a sur, con las frecuencias alélicas más altas en las poblaciones finlandesas y mordvinas (16%), y las más bajas en Cerdeña (4%). [ 19 ]

Selección positiva

En ausencia de selección, se estima que una sola mutación tardaría 127 500 años en alcanzar una frecuencia poblacional del 10 %. [ 3 ] Las estimaciones basadas en la recombinación genética y las tasas de mutación sitúan la edad del alelo entre 1000 y 2000 años. Esta discrepancia es un indicio de selección positiva.

Se estima que el VIH-1 entró en la población humana de África a principios del siglo XX, [ 21 ] pero no se notificaron infecciones sintomáticas hasta la década de 1980. Por lo tanto, la epidemia de VIH-1 es demasiado reciente para ser la fuente de la selección positiva que impulsó la frecuencia de CCR5 Δ32 de cero a 10 % en 2000 años.

Protección contra la peste bubónica

Stephens, et al. (1998), sugieren que la peste bubónica ( Yersinia pestis ) había ejercido una presión selectiva positiva sobre CCR5 Δ32. [ 3 ] Esta hipótesis se basó en el momento y la gravedad de la pandemia de la Peste Negra, que mató al 30% de la población europea de todas las edades entre 1346 y 1352. [ 28 ] Después de la Peste Negra, hubo epidemias intermitentes menos graves. Algunas ciudades experimentaron una alta mortalidad, pero la mortalidad general en Europa fue solo de unos pocos por ciento. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] En 1655-1656 una segunda pandemia llamada la "Gran Peste" mató al 15-20% de la población de Londres. [ 31 ] [ 32 ] Es importante destacar que las epidemias de peste fueron intermitentes. La peste bubónica es una enfermedad zoonótica, que infecta principalmente a roedores, se transmite por pulgas y solo ocasionalmente infecta a humanos. [ 33 ] La infección de peste bubónica de persona a persona no ocurre, aunque puede ocurrir en la peste neumónica, que infecta los pulmones. [ 34 ] Solo cuando la densidad de roedores es baja, las pulgas infectadas se ven obligadas a alimentarse de huéspedes alternativos como los humanos, y bajo estas circunstancias puede ocurrir una epidemia humana. [ 33 ] Basándose en modelos genéticos de poblaciones, Galvani y Slatkin (2003) argumentan que la naturaleza intermitente de las epidemias de peste no generó una fuerza selectiva suficientemente fuerte como para llevar la frecuencia alélica de CCR5 Δ32 al 10% en Europa. [ 2 ] Para probar esta hipótesis, Galvani y Slatkin (2003) modelaron las presiones de selección históricas producidas por la peste y la viruela. [ 2 ]

Protección contra la viruela

La peste se modeló según relatos históricos, [ 35 ] [ 36 ] mientras que la mortalidad por viruela específica por edad se obtuvo de la distribución por edad de los entierros por viruela en York (Inglaterra) entre 1770 y 1812. [ 29 ] La viruela infecta preferentemente a los miembros jóvenes y pre-reproductivos de la población, ya que son los únicos individuos que no están inmunizados o que han muerto por una infección pasada. Debido a que la viruela mata preferentemente a los miembros pre-reproductivos de una población, genera una presión selectiva más fuerte que la peste. [ 2 ] A diferencia de la peste, la viruela no tiene un reservorio animal y solo se transmite de humano a humano. [ 37 ] [ 38 ] Los autores calcularon que si la peste estuviera seleccionando para CCR5 Δ32, la frecuencia del alelo aún sería menor al 1%, mientras que la viruela ha ejercido una fuerza selectiva suficiente para alcanzar el 10%.

La hipótesis de que la viruela ejerció una selección positiva para CCR5 Δ32 también es biológicamente plausible, ya que los poxvirus, como el VIH, entran en los glóbulos blancos utilizando receptores de quimiocinas. [ 39 ] Por el contrario, Yersinia pestis es una bacteria con una biología muy diferente.

Aunque los europeos son el único grupo que tiene subpoblaciones con una alta frecuencia de CCR5 Δ32, no son la única población que ha estado sujeta a la selección por la viruela, que tuvo una distribución mundial antes de ser declarada erradicada en 1980. Las primeras descripciones inequívocas de la viruela aparecen en el siglo V d. C. en China, el siglo VII d. C. en India y el Mediterráneo, y el siglo X d. C. en el suroeste de Asia. [ 38 ] Por el contrario, la mutación CCR5 Δ 32 se encuentra solo en poblaciones europeas, de Asia occidental y del norte de África. [ 40 ] La frecuencia anómalamente alta de CCR5 Δ32 en estas poblaciones parece requerir tanto un origen único en el norte de Europa como una selección posterior por la viruela.

Costos potenciales

La variante CCR5 Δ32 puede ser beneficiosa para el huésped en algunas infecciones (p. ej., VIH-1, posiblemente viruela), pero perjudicial en otras (p. ej., encefalitis transmitida por garrapatas , virus del Nilo Occidental ). Que la función de CCR5 sea beneficiosa o perjudicial en el contexto de una infección determinada depende de una compleja interacción entre el sistema inmunitario y el patógeno. [ 41 ]

En general, la investigación sugiere que la mutación CCR5 Δ32 puede desempeñar un papel perjudicial en los procesos inflamatorios posteriores a la infección, que pueden dañar el tejido y generar patología adicional. [ 42 ] La mejor evidencia de esta pleiotropía antagónica propuesta se encuentra en las infecciones por flavivirus . En general, muchas infecciones virales son asintomáticas o producen solo síntomas leves en la gran mayoría de la población. Sin embargo, algunos individuos desafortunados experimentan un curso clínico particularmente destructivo, que de otro modo no se explica, pero que parece estar mediado genéticamente. Se encontró que los pacientes homocigotos para CCR5 Δ32 tenían un mayor riesgo de una forma neuroinvasiva de encefalitis transmitida por garrapatas (causada por un flavivirus ). [ 43 ] Además, es posible que se requiera un CCR5 funcional para prevenir la enfermedad sintomática después de la infección por el virus del Nilo Occidental, otro flavivirus; CCR5 Δ32 se asoció con el desarrollo temprano de síntomas y manifestaciones clínicas más pronunciadas después de la infección por el virus del Nilo Occidental. [ 44 ]

Este hallazgo en humanos confirmó un experimento observado previamente en un modelo animal de homocigosidad CCR5 Δ32. Tras la infección con el virus del Nilo Occidental, los ratones CCR5 Δ32 presentaron títulos virales notablemente aumentados en el sistema nervioso central y una mayor mortalidad [ 45 ] en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que la expresión de CCR5 es necesaria para generar una fuerte defensa del huésped contra el virus del Nilo Occidental.

Aplicaciones médicas

Se ha propuesto un enfoque genético que utiliza intrabodies que bloquean la expresión de CCR5 como tratamiento para personas infectadas por el VIH-1 . [ 46 ] Cuando se mezclaron linfocitos T modificados para que ya no expresaran CCR5 con linfocitos T no modificados que sí expresaban CCR5 y luego se infectaron con el VIH-1, los linfocitos T modificados que no expresan CCR5 acabaron dominando el cultivo, ya que el VIH-1 mata a los linfocitos T no modificados. Este mismo método podría utilizarse in vivo para establecer una reserva de células resistentes al virus en individuos infectados. [ 46 ]

Esta hipótesis se probó en un paciente con SIDA que también había desarrollado leucemia mieloide y fue tratado con quimioterapia para suprimir el cáncer. Luego se utilizó un trasplante de médula ósea que contenía células madre de un donante compatible para restaurar el sistema inmunitario. Sin embargo, el trasplante se realizó de un donante con 2 copias del gen de mutación CCR5-Δ32. Después de 600 días, el paciente estaba sano y tenía niveles indetectables de VIH en la sangre y en los tejidos cerebrales y rectales examinados. [ 47 ] [ 48 ] Antes del trasplante, también se detectaron niveles bajos de VIH X4 , que no utiliza el receptor CCR5. Sin embargo, después del trasplante, este tipo de VIH tampoco se detectó. [ 47 ] Sin embargo, este resultado es consistente con la observación de que las células que expresan la proteína variante CCR5-Δ32 carecen de los receptores CCR5 y CXCR4 en sus superficies, lo que confiere resistencia a una amplia gama de variantes del VIH, incluido el VIHX4. [ 49 ] Después de más de seis años, el paciente ha mantenido la resistencia al VIH y ha sido declarado curado de la infección por VIH. [ 50 ]

En 2009 se inició la inscripción de pacientes seropositivos en un ensayo clínico en el que las células de los pacientes fueron modificadas genéticamente con una nucleasa de dedos de zinc para portar el rasgo CCR5-Δ32 y luego reintroducidas en el cuerpo como un posible tratamiento contra el VIH. [ 51 ] [ 52 ] Los resultados publicados en 2014 fueron prometedores. [ 53 ]

Inspirada por la primera persona curada del VIH, la Paciente de Berlín , StemCyte comenzó a colaborar con bancos de sangre del cordón umbilical de todo el mundo para analizar sistemáticamente muestras de sangre del cordón umbilical en busca de la mutación CCR5 a partir de 2011. [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

En noviembre de 2018, Jiankui He anunció que había editado dos embriones humanos para intentar desactivar el gen CCR5, que codifica un receptor que el VIH utiliza para entrar en las células. Afirmó que unas semanas antes habían nacido dos gemelas, Lulu y Nana , que aún portaban copias funcionales de CCR5 junto con copias desactivadas ( mosaicismo ), lo que las hacía vulnerables al VIH. El trabajo fue ampliamente condenado por poco ético, peligroso y prematuro. [ 57 ] [ 58 ]

Referencias

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