Célula T citotóxica

Una célula T asesina (también conocida como T _C , linfocito T citotóxico , CTL , célula T asesina , célula T citolítica , célula T CD8 ⁺ o cd8 ) es un linfocito T (un tipo de glóbulo blanco ) que mata células cancerosas , células infectadas por patógenos intracelulares como virus o bacterias , o células dañadas de otras maneras. ^{[ 1 ]}

La mayoría de los linfocitos T citotóxicos expresan receptores de linfocitos T (TCR) capaces de reconocer un antígeno específico . Un antígeno es una molécula que puede estimular una respuesta inmunitaria y suele ser producido por células cancerosas , virus, bacterias o señales intracelulares. Los antígenos dentro de una célula se unen a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC de clase I) y son transportados a la superficie celular por estas moléculas, donde pueden ser reconocidos por el linfocito T. Si el TCR es específico para ese antígeno, se une al complejo formado por la molécula MHC de clase I y el antígeno, y el linfocito T destruye la célula.

Para que el TCR se una a la molécula MHC de clase I, debe ir acompañado de una glicoproteína llamada CD8 , que se une a la porción constante de la molécula MHC de clase I. Por lo tanto, estas células T se denominan células T CD8 ⁺ .

La afinidad entre CD8 y la molécula MHC mantiene a la célula T _C y a la célula diana estrechamente unidas durante la activación antígeno-específica. Las células T CD8 ⁺ se reconocen como células T _C una vez activadas y generalmente se clasifican por tener una función citotóxica predefinida dentro del sistema inmunitario. Sin embargo, las células T CD8 ⁺ también tienen la capacidad de producir algunas citocinas , como TNF-α e IFN-γ , con efectos antitumorales y antimicrobianos.

El sistema inmunitario debe reconocer más de mil millones de antígenos potenciales. El cuerpo humano tiene menos de 30 000 genes, por lo que es imposible tener un gen para cada antígeno. En cambio, el ADN de millones de glóbulos blancos en la médula ósea se recombina para crear células con receptores únicos, cada uno de los cuales puede unirse a un antígeno diferente. Algunos receptores se unen a tejidos del propio cuerpo humano, por lo que, para evitar que el cuerpo se ataque a sí mismo, esos glóbulos blancos autorreactivos se destruyen durante su desarrollo posterior en el timo , donde el yodo es necesario para su desarrollo y actividad. ^{[ 2 ]}

Los TCR tienen dos partes, generalmente una cadena alfa y una cadena beta. (Algunos TCR tienen una cadena gamma y una cadena delta. Son inherentes para actuar contra el estrés y forman parte de la barrera epitelial ^{[ 3 ]} ). Las células madre hematopoyéticas en la médula ósea migran al timo , donde experimentan la recombinación V(D)J de su ADN TCR de cadena beta para formar una forma de desarrollo de la proteína TCR, conocida como pre-TCR. Si ese reordenamiento es exitoso, las células luego reordenan su ADN TCR de cadena alfa para crear un complejo TCR alfa-beta funcional. Este producto de reordenamiento genético altamente variable en los genes TCR ayuda a crear millones de células T diferentes con diferentes TCR, lo que ayuda al sistema inmunitario del cuerpo a responder a prácticamente cualquier proteína de un invasor. La gran mayoría de las células T expresan TCR alfa-beta (células T αβ), pero algunas células T en tejidos epiteliales (como el intestino) expresan TCR gamma-delta ( células T gamma delta ), que reconocen antígenos no proteicos. Estas últimas se caracterizan por su capacidad de reconocer antígenos que no se presentan. Además, pueden reconocer proteínas de choque tóxico microbiano y proteínas de estrés celular propias. ^{[ 4 ]} Las células T γδ poseen una amplia plasticidad funcional después de reconocer células infectadas o transformadas, ya que son capaces de producir citocinas (IFN-γ, TNF-α, IL-17) y quimiocinas (IP-10, linfotactina), desencadenar la citólisis de las células diana (perforinas, granzimas...), e interactuar con otras células, como células epiteliales, monocitos, células dendríticas, neutrófilos y células B. En algunas infecciones, como la causada por el citomegalovirus humano , se produce una expansión clonal de células T γδ periféricas que poseen TCR específicos, lo que indica la naturaleza adaptativa de la respuesta inmune mediada por estas células. ^{[ 5 ]}

Las células T con TCR funcionalmente estables expresan tanto los correceptores CD4 como CD8 y, por lo tanto, se denominan células T "doblemente positivas" (DP) (CD4 ⁺ CD8 ⁺ ). Las células T doblemente positivas están expuestas a una amplia variedad de autoantígenos en el timo y se someten a dos criterios de selección:

1. La selección positiva se refiere a las células T doble positivas que se unen a antígenos extraños en presencia de MHC propio. Estas células se diferencian en CD4 ⁺ o CD8 ⁺ según el MHC asociado al antígeno presentado (MHC1 para CD8, MHC2 para CD4). En este caso, el antígeno se habría presentado en presencia de MHC1. La selección positiva implica seleccionar los TCR capaces de reconocer moléculas MHC propias.
2. selección negativa , en la que aquellas células T doble positivas que se unen con demasiada fuerza a los autoantígenos presentados por el MHC sufren apoptosis porque, de lo contrario, podrían volverse autorreactivas, lo que llevaría a la autoinmunidad .

Solo las células T que se unen débilmente a los complejos MHC-autoantígeno son seleccionadas positivamente. Las células que sobreviven a la selección positiva y negativa se diferencian en células T monopositivas (CD4 ⁺ o CD8 ⁺ ), dependiendo de si su TCR reconoce un antígeno presentado por el MHC de clase I (CD8) o un antígeno presentado por el MHC de clase II (CD4). Son las células T CD8 ⁺ las que maduran y se convierten en células T citotóxicas tras su activación con un antígeno restringido por el MHC de clase I.

Las células T maduras atraviesan diferentes etapas, dependiendo del número de veces que hayan estado en contacto con el antígeno. En primer lugar, los linfocitos T vírgenes (inmaduros) son una etapa inicial de las células T que residen en el timo y que aún no han encontrado un antígeno con afinidad por su TCR. Las células T que han estado en contacto con el antígeno al menos una vez, pero que posteriormente han vuelto a un estado quiescente o inactivo, se conocen como células T de memoria. Esta etapa particular permanece lista para responder nuevamente al antígeno específico contra el cual fueron estimuladas. Finalmente, cuando se desencadena una respuesta inmune, estas células T vírgenes y de memoria se activan, dando lugar a células T efectoras que tienen la capacidad de eliminar patógenos o células tumorales. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

El umbral de activación de estas células es muy alto, y el proceso puede ocurrir a través de dos vías: independiente del timo (por APC infectadas ) o dependiente del timo (por células T CD4+ ). En la vía independiente del timo, debido a que la APC está infectada, se activa intensamente y expresa una gran cantidad de correceptores para la coactivación. Si las APC no están infectadas, las células CD4 deben participar: ya sea para activar la APC por coestimulación (lo más común) o para activar directamente la célula Tc secretando IL-2 .

Si se produce la activación, el linfocito polariza sus gránulos hacia el sitio de la sinapsis y los libera, produciendo un "golpe letal". En este punto, se separa de la célula diana y puede pasar a otra, y luego a otra. La célula diana muere en aproximadamente 6 horas, generalmente por apoptosis. ^{[ 8 ]}

El complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC de clase I) se expresa en todas las células del huésped , excepto en las anucleadas , como los eritrocitos . Cuando estas células se infectan con un patógeno intracelular , degradan las proteínas extrañas mediante el procesamiento de antígenos . Esto da como resultado fragmentos peptídicos, algunos de los cuales son presentados por el MHC de clase I al receptor de antígeno de células T (TCR) en las células T CD8 ⁺ .

La activación de las células T citotóxicas depende de varias interacciones simultáneas entre moléculas expresadas en la superficie de la célula T y moléculas en la superficie de la célula presentadora de antígeno (CPA). Por ejemplo, consideremos el modelo de dos señales para la activación de las células T _C.

Una activación simple de las células T CD8 ⁺ vírgenes requiere la interacción con células presentadoras de antígeno profesionales, principalmente con células dendríticas maduras . Para generar células T de memoria de larga duración y permitir la estimulación repetitiva de las células T citotóxicas, las células dendríticas deben interactuar tanto con las células T auxiliares CD4 ⁺ activadas como con las células T CD8 ⁺ . ^{[ 9 ] [ 7 ]} Durante este proceso, las células T auxiliares CD4 ⁺ "autorizan" a las células dendríticas para que emitan una potente señal activadora a las células T CD8 ⁺ vírgenes . ^{[ 10 ]} Esta autorización de las células presentadoras de antígeno por parte de las células T auxiliares CD4 ⁺ se produce mediante la señalización entre CD154/CD40L en la célula T auxiliar y el receptor CD40 en la célula presentadora de antígeno durante la formación de la sinapsis inmunológica. ^{[ 11 ]}

Si bien en la mayoría de los casos la activación depende del reconocimiento del antígeno por el TCR, se han descrito vías alternativas de activación. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T citotóxicas se activan cuando son atacadas por otras células T CD8, lo que conduce a la tolerancia de estas últimas. ^{[ 12 ]}

Una vez activada, la célula T _experimenta una expansión clonal con la ayuda de la citocina interleucina 2 (IL-2), que es un factor de crecimiento y diferenciación para las células T. Esto aumenta el número de células específicas para el antígeno diana, que luego pueden desplazarse por todo el cuerpo en busca de células somáticas positivas para dicho antígeno .

Cuando se exponen a células somáticas infectadas o disfuncionales, las células T _C liberan las citotoxinas perforina , granzimas y granulicina . Mediante la acción de la perforina, las granzimas entran en el citoplasma de la célula diana y su función de serina proteasa desencadena la cascada de caspasas , una serie de proteasas de cisteína que finalmente conducen a la apoptosis (muerte celular programada). Esto se denomina "golpe letal" y permite observar una muerte celular en forma de onda. ^{[ 13 ]} Debido al alto grado de ordenamiento lipídico y a la fosfatidilserina con carga negativa presente en su membrana plasmática, las células T _C son resistentes a los efectos de sus citotoxinas perforina y granzima. ^{[ 14 ]}

Una segunda forma de inducir la apoptosis es mediante la interacción en la superficie celular entre el _linfocitos T y la célula infectada. Cuando un _linfocitos T se activa, comienza a expresar la proteína de superficie ligando de FAS (FasL)(Apo1L)(CD95L), que puede unirse a las moléculas de Fas (Apo1)(CD95) expresadas en la célula diana. Sin embargo, se cree que esta interacción Fas-ligando de Fas es más importante para la eliminación de linfocitos T no deseados durante su desarrollo o para la actividad lítica de ciertas células T _H que para la actividad citolítica de los linfocitos T _efectores . La unión de Fas con FasL permite el reclutamiento del complejo de señalización inducido por muerte (DISC). ^{[ 15 ]} El dominio de muerte asociado a Fas (FADD) se transloca con el DISC, permitiendo el reclutamiento de las procaspasas 8 y 10. ^{[ 15 ]} Estas caspasas activan las caspasas efectoras 3, 6 y 7, lo que conduce a la escisión de sustratos de muerte como la laminina A , la laminina B1, la laminina B2, PARP ( poli ADP ribosa polimerasa ) y DNA-PKcs (proteína quinasa activada por ADN). El resultado final es la apoptosis de la célula que expresó Fas. Las células T CD8 también pueden mostrar muerte celular inducida por activación o AICD, que está mediada por el complejo receptor CD3. Recientemente, se ha demostrado que una proteína liberada por plaquetas, TLT-1, induce una muerte celular similar a AICD en células T CD8. ^{[ 16 ]}

Se sugiere que el factor de transcripción Eomesodermina desempeña un papel clave en la función de las células T CD8 ⁺ , actuando como un gen regulador en la respuesta inmune adaptativa. ^{[ 17 ]} Estudios que investigaron el efecto de la pérdida de función de Eomesodermina encontraron que una disminución en la expresión de este factor de transcripción resultó en una menor cantidad de perforina producida por las células T CD8 ⁺ . ^{[ 17 ]}

A diferencia de los anticuerpos , que son eficaces contra infecciones virales y bacterianas , las células T citotóxicas son principalmente eficaces contra los virus. ^{[ 18 ]}

Durante la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), las células T citotóxicas destruyen las células infectadas y producen citocinas antivirales capaces de eliminar el VHB de los hepatocitos viables. También desempeñan un papel patogénico importante, contribuyendo a casi todo el daño hepático asociado con la infección por VHB. ^{[ 19 ]} Se ha demostrado que las plaquetas facilitan la acumulación de células T citotóxicas específicas del virus en el hígado infectado. ^{[ 20 ]} En algunos estudios con ratones, la inyección de células T CD8 + CXCR5 + muestra una disminución significativa del HBsAg . Además, un aumento de los niveles de CXCL13 facilitó el reclutamiento de células T CD8+ CXCR5+ intrahepáticas y, estos tipos de células produjeron altos niveles de interferón (IFN)-γ e IL-21 específicos del VHB , lo que puede ayudar a mejorar el control de la infección crónica por VHB. ^{[ 21 ]}

Las células T citotóxicas se han implicado en la progresión de la artritis . La principal afectación de la artritis reumatoide es su afectación articular. La membrana sinovial se caracteriza por hiperplasia , aumento de la vascularización e infiltración de células inflamatorias; principalmente linfocitos T CD4+, que son los principales organizadores de las respuestas inmunitarias mediadas por células. En diferentes estudios, la artritis reumatoide está fuertemente vinculada a los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II. Las únicas células del cuerpo que expresan antígenos del CMH de clase II son las células presentadoras de antígeno constitutivas . Esto sugiere fuertemente que la artritis reumatoide es causada por antígenos artritogénicos no identificados. El antígeno podría ser cualquier antígeno exógeno, como proteínas virales, o una proteína endógena. ^{[ 22 ]} Recientemente, se han identificado varios posibles antígenos endógenos, por ejemplo, la glicoproteína 39 del cartílago humano, la proteína de unión a la cadena pesada y la proteína citrulinada. Los linfocitos T CD4+ activados estimulan a los monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales para que produzcan las citocinas interleucina-1 , interleucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), y secreten metaloproteinasas. Las tres primeras son clave para impulsar la inflamación en la artritis reumatoide. Estos linfocitos activados también estimulan a las células B para que produzcan inmunoglobulinas, incluido el factor reumatoide. ^{[ 23 ]} Se desconoce su función patogénica, pero podría deberse a la activación del complemento mediante la formación de inmunocomplejos. Además, varios estudios en animales sugieren que las células T citotóxicas pueden tener un efecto predominantemente proinflamatorio en la enfermedad. También se ha estudiado que la producción de citocinas por las células CD8+ puede acelerar la progresión de la artritis. ^{[ 24 ]}

Se ha descubierto que las células T CD8 ⁺ desempeñan un papel en la infección por VIH . Con el tiempo, el VIH ha desarrollado muchas estrategias para evadir el sistema inmunitario de la célula huésped. Por ejemplo, el VIH ha adoptado tasas de mutación muy altas para poder escapar del reconocimiento por parte de las células T CD8 ⁺ . ^{[ 25 ]} También son capaces de regular negativamente la expresión de las proteínas MHC de clase I de superficie de las células que infectan, para evadir aún más la destrucción por parte de las células T CD8 ⁺ . ^{[ 25 ]} Si las células T CD8 ⁺ no pueden encontrar, reconocer y unirse a las células infectadas, el virus no será destruido y continuará multiplicándose.

Además, las células T CD8 ⁺ podrían estar implicadas en la diabetes tipo 1. ^{[ 26 ]} Estudios en un modelo de ratón diabético mostraron que las células CD4+ son responsables de la infiltración masiva de leucocitos mononucleares en los islotes pancreáticos . Sin embargo, se ha demostrado que las células CD8+ desempeñan un papel efector, siendo responsables de la destrucción final de las células beta de los islotes. No obstante, en estudios con ratones NOD portadores de una mutación nula en el locus de la beta-2 microglobulina (B2M) y, por lo tanto, carentes de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y células T CD8+, se observó que no desarrollaban diabetes. ^{[ 27 ]}

Las células T CD8 ⁺ pueden ser necesarias para resolver la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN). ^{[ 28 ] [ 29 ]} Los ratones sin células T CD8 ⁺ muestran una CIPN prolongada en comparación con los ratones normales y la inyección de células T CD8 ⁺ educadas resuelve o previene la CIPN.

Los linfocitos T citotóxicos se han visto implicados en el desarrollo de diversas enfermedades y trastornos, por ejemplo, en el rechazo de trasplantes (los linfocitos T citotóxicos atacan el nuevo órgano tras detectarlo como extraño, debido a la variación del HLA entre donante y receptor); ^{[ 30 ]} en la producción excesiva de citocinas en la infección grave por SARS-CoV-2 (debido a una respuesta linfocitaria exagerada, se genera una gran cantidad de citocinas proinflamatorias , dañando al sujeto); ^{[ 31 ] [ 32 ]} enfermedades inflamatorias y degenerativas del sistema nervioso central, como la esclerosis múltiple (las células T se sensibilizan a ciertas proteínas, como la mielina , atacando células sanas y reclutando más células inmunitarias, agravando la enfermedad). ^{[ 33 ]}

• Citotoxicidad mediada por CTL
• células T CD4 ⁺
• Lista de los distintos tipos de células en el cuerpo humano adulto.

• Contenido multimedia relacionado con las células T citotóxicas en Wikimedia Commons.
• Grupo de células T – Universidad de Cardiff