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Articulo de referencia

DUX4

La proteína Double homeobox, 4, también conocida como DUX4 , está codificada en humanos por el gen DUX4 . [ 3 ] Su expresión anómala es la causa de la distrofia muscular facioes...

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La proteína Double homeobox, 4, también conocida como DUX4 , está codificada en humanos por el gen DUX4 . [ 3 ] Su expresión anómala es la causa de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD).

Gene

Diagrama de la matriz D4Z4
Matriz D4Z4 con tres repeticiones D4Z4 y el alelo 4qA

Este gen se encuentra dentro de una matriz de repetición macrosatélite D4Z4 en la región subtelomérica del cromosoma 4q35 . La matriz de repetición D4Z4 contiene de 11 a 150 repeticiones D4Z4 en la población general; se ha identificado una matriz de repetición D4Z4 altamente homóloga en el cromosoma 10. El gen consta de tres exones . Los exones 1 y 2 están presentes en cada repetición D4Z4. Solo hay una copia del exón 3, telomérica a la matriz de repetición D4Z4. [ 4 ] El marco de lectura abierto (ORF) está completamente contenido dentro del exón 1 y contiene dos homeocajas . [ 4 ] Los exones 2 y 3 codifican la región no traducida 3' (3'-UTR). [ 4 ] En ciertos haplotipos, el exón 3 contiene una señal de poliadenilación . [ 4 ] No se encontró evidencia de transcripción en las bibliotecas de ADNc estándar; sin embargo, los experimentos de RT-PCR y expresión in vitro indican que el ORF se transcribe. [ 5 ]

La secuencia repetitiva y el marco de lectura abierto (ORF) se conservan en otros mamíferos.

Estructura

La proteína DUX4 tiene 424 aminoácidos de longitud. [ 4 ] Dos homeodominios se encuentran en el extremo N-terminal . Un dominio activador de la transcripción (TAD) y un dominio de unión a p300 se encuentran en el extremo C-terminal . El TAD comprende un TAD potencial de nueve aminoácidos (9aaTAD). [ 4 ]

Los dos homeodominios y el TAD tienen estructuras terciarias bien definidas. [ 4 ] Se predice que la región entre el segundo homeodominio y el TAD está desordenada. [ 4 ]

Los transcritos de DUX4 pueden empalmarse para producir ARNm DUX4-S (corto) o DUX4-FL (de longitud completa). El ARNm DUX4-FL codifica la proteína DUX4 completa. El ARNm DUX4-S codifica una proteína DUX4 parcial, que carece del dominio activador de la transcripción. [ 4 ]

Función

La proteína DUX4 es un activador transcripcional de muchos genes, un ejemplo de ello es el factor de transcripción homeodominio tipo apareado 1 ( PITX1 ). [ 5 ] Probablemente estimula la activación del genoma cigótico .

Los dos homeodominios permiten que la proteína DUX4 se una al ADN. [ 4 ] El dominio C-terminal está involucrado en la activación del gen diana. [ 4 ]

DUX se expresa normalmente en los testículos , el timo y los embriones en etapa de segmentación . [ 6 ]

Importancia clínica

La expresión inapropiada de DUX4 en las células musculares es la causa de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD). [ 7 ] [ 8 ]

La sobreexpresión de DUX4 debido a translocaciones puede causar leucemia de células B. [ 6 ] Una translocación que fusiona DUX4 con CIC puede causar un tipo agresivo de sarcoma . [ 9 ]

En organismos modelo biomédicos comunes, como los macacos rhesus y los macacos cangrejeros, la matriz D4Z4 sinténica a la matriz Chr4 humana es diferente de su homóloga humana. [ 10 ] En los macacos, todas las copias se encuentran hacia el extremo centromérico, siendo la copia más centromérica la que potencialmente se expresa. En los macacos, entre las copias de DUX4 , existe una secuencia NUMT . Esta secuencia NUMT modificó el patrón de metilación, lo que provocó que esta región hipermetilada se fragmentara.

Desarrollo de fármacos

El "conjugado de oligonucleótido antisentido" delpacibart braxlosiran ( también conocido como Del-brax), destinado a suprimir la expresión de DUX4, estaba siendo desarrollado por Avidity Biosciences, proyecto que Novartis continuó tras su adquisición de Avidity en 2025. [ 11 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 ENSG00000283949 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000260596, ENSG00000283949 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ↑ Gabriëls J, Beckers MC, Ding H, De Vriese A, Plaisance S, van der Maarel SM, et al. (agosto de 1999). "La secuencia de nucleótidos del locus D4Z4 parcialmente delecionado en un paciente con FSHD identifica un gen putativo dentro de cada elemento de 3,3 kb". Gene . 236 (1): 25–32 . doi : 10.1016/S0378-1119(99)00267-X . PMID 10433963 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Schätzl, T; Kaiser, L; Deigner, HP (12 de marzo de 2021). "Distrofia muscular facioescapulohumeral: genética, activación genética y señalización descendente con respecto a los enfoques terapéuticos recientes: una actualización" . Orphanet Journal of Rare Diseases . 16 (1): 129. doi : 10.1186/s13023-021-01760-1 . PMC 7953708. PMID 33712050 .  
  5. 1 2 "Entrez Gene: DUX4 Double homeobox, 4" .
  6. 1 2 Lee JK, Bosnakovski D, Toso EA, Dinh T, Banerjee S, Bohl TE, et al. (diciembre de 2018). " Estructura cristalina del doble homeodominio de DUX4 en complejo con ADN" . Cell Reports . 25 (11): 2955–2962.e3. doi : 10.1016/j.celrep.2018.11.060 . PMC 6463520. PMID 30540931 .   
  7. ^ Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Klooster R, Sacconi S, Camaño P, Dauwerse JG, et al. (Septiembre de 2010). "Un modelo genético unificador para la distrofia muscular facioescapulohumeral" . Ciencia . 329 (5999): 1650– 3. Bibcode : 2010Sci...329.1650L . doi : 10.1126/ciencia.1189044 . PMC 4677822 . PMID 20724583 .   
  8. ↑ Jones TI, Chen JC, Rahimov F, Homma S, Arashiro P, Beermann ML, et al. (octubre de 2012). "Estudios familiares de distrofia muscular facioescapulohumeral sobre la expresión de DUX4: evidencia de modificadores de la enfermedad y un modelo cuantitativo de patogénesis" . Human Molecular Genetics . 21 (20): 4419–30 . doi : 10.1093/hmg/dds284 . PMC 3459465. PMID 22798623 .   
  9. ↑ Wong D, Yip S (abril de 2020). "Haciendo cara o cruz: la aparición de capicua (CIC) como un importante supresor tumoral multifuncional" . The Journal of Pathology . 250 (5): 532– 540. doi : 10.1002/path.5400 . PMID 32073140 . 
  10. ^ Fu, Lianting; Chen, Jieyi; Lian, papá; Du, Siyuan; Wu, Dongya; Yang, Chentao; Wang, Ziyi; Mamá, Hongyi; Li, Zhengtong; Lago, Nicole J.; Yang, Xiangyu; Shi, Yongyong; Zhang, Guojie; Mamá, Kaiyue; Mao, Yafei (15 de mayo de 2026). "Una iniciativa de pangenoma humano de lectura prolongada para la interpretación integral del ADN mitocondrial incrustado en el núcleo" . Comunicaciones de la naturaleza . 17 (1): 4371. doi : 10.1038/s41467-026-71348-5 . ISSN 2041-1723 . 
  11. ↑ Wu, Gwendolyn (11 de junio de 2026). "El fármaco de ARN de Novartis adquirido en el acuerdo de Avidity por 12.000 millones de dólares logra una victoria en un ensayo clínico" . Biopharma Dive . Consultado el 12 de junio de 2026 .

Lecturas adicionales

  • Sutliff NA, Chao E, Bennett SR, Nip Y, Lakhdari O, Canton DA, Zhu Y, Tapscott SJ (12 de diciembre de 2025). "Identificación de KHDC1L, una proteína regulada por DUX4, como nuevo biomarcador plasmático en la distrofia muscular facioescapulohumeral" . Genética molecular humana (artículo). 35 (2) ddaf183. doi : 10.1093/hmg/ddaf183 .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .