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carnitina palmitoiltransferasa I

La carnitina palmitoiltransferasa I ( CPT1 ), también conocida como carnitina aciltransferasa I , CPTI , CAT1 , CoA:carnitina aciltransferasa ( CCAT ) o palmitoilCoA transferasa...

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La carnitina palmitoiltransferasa I ( CPT1 ), también conocida como carnitina aciltransferasa I , CPTI , CAT1 , CoA:carnitina aciltransferasa ( CCAT ) o palmitoilCoA transferasa I , es una enzima mitocondrial responsable de la formación de acilcarnitinas al catalizar la transferencia del grupo acilo de un acil-CoA graso de cadena larga desde la coenzima A a la l-carnitina . El producto suele ser palmitoilcarnitina (de ahí su nombre), pero otros ácidos grasos también pueden ser sustratos. [ 5 ] [ 6 ] Forma parte de una familia de enzimas llamadas carnitina aciltransferasas. [ 7 ] Esta "preparación" permite el posterior movimiento de la acilcarnitina desde el citosol al espacio intermembrana de las mitocondrias.

Actualmente se conocen tres isoformas de CPT1: CPT1A, CPT1B y CPT1C. La CPT1 se asocia a la membrana mitocondrial externa . Esta enzima puede ser inhibida por el malonil-CoA , el primer intermediario clave producido durante la síntesis de ácidos grasos. Su papel en el metabolismo de los ácidos grasos hace que la CPT1 sea importante en muchos trastornos metabólicos, como la diabetes . Dado que se desconoce su estructura cristalina , su mecanismo de acción exacto aún está por determinar.

Estructura

Un dibujo animado de PyMOL que muestra la interacción de la carnitina con cinco residuos de la carnitina acetiltransferasa.
La carnitina se une al sitio catalítico de CRAT, una enzima homóloga a CPT1. Los residuos de histidina catalítica y serina estabilizadora están coloreados de naranja.

CPT1 es una proteína de membrana integral que existe en tres isoformas en los tejidos de mamíferos: CPT1A, CPT1B y CPT1C. Las dos primeras se expresan en la membrana mitocondrial externa de la mayoría de los tejidos, pero sus proporciones relativas varían entre tejidos. CPT1A predomina en tejidos lipogénicos como el hígado, mientras que CPT1B predomina en tejidos como el corazón y el músculo esquelético que tienen una alta capacidad de oxidación de ácidos grasos y células adiposas pardas . [ 8 ] [ 9 ] Ambas isoformas son proteínas integrales de la membrana mitocondrial externa a través de dos regiones transmembrana en la cadena peptídica . La topología de membrana de CPT1A fue descrita por Fraser et al. en 1997. [ 10 ] Es politópica, con los extremos N y C expuestos en el aspecto citosólico de la OMM, con un bucle corto que une los dos dominios transmembrana que sobresale en el espacio intermembrana mitocondrial.

La tercera isoforma (CPT1C) se identificó en 2002 y se expresa tanto en las mitocondrias como en el retículo endoplasmático. [ 11 ] Normalmente se expresa solo en las neuronas (cerebro), aunque su expresión se altera en ciertos tipos de células cancerosas. [ 12 ] [ 13 ]

Aún no se ha determinado la estructura exacta de ninguna de las isoformas de CPT1, aunque se han creado varios modelos in silico para CPT1 basados ​​en carnitina aciltransferasas estrechamente relacionadas, como la carnitina acetiltransferasa (CRAT) . [ 14 ]

Una diferencia estructural importante entre CPT1 y CPT2 , CRAT y la carnitina octanoiltransferasa (COT) es que CPT1 contiene un dominio adicional en su extremo N-terminal compuesto por aproximadamente 160 aminoácidos. Se ha determinado que este dominio adicional en el extremo N-terminal es importante para la molécula inhibidora clave de CPT1, el malonil-CoA, y actúa como un interruptor que hace que CPT1A sea más o menos sensible a la inhibición por malonil-CoA. [ 15 ]

Se ha propuesto la existencia de dos sitios de unión distintos en CPT1A y CPT1B. El "sitio A" o "sitio CoA" parece unirse tanto a malonil-CoA como a palmitoil-CoA , así como a otras moléculas que contienen coenzima A , lo que sugiere que la enzima se une a estas moléculas mediante la interacción con la porción de coenzima A. Se ha sugerido que el malonil-CoA podría actuar como un inhibidor competitivo de CPT1A en este sitio. Se ha propuesto un segundo "sitio O" que se une al malonil-CoA con mayor afinidad que el sitio A. A diferencia del sitio A, el sitio O se une al malonil-CoA a través del grupo dicarbonilo de la porción de malonato del malonil-CoA. La unión del malonil-CoA a cualquiera de los sitios A u O inhibe la acción de CPT1A al excluir la unión de carnitina a CPT1A. [ 16 ] Dado que aún no se ha aislado ni visualizado una estructura cristalina de CPT1A, su estructura exacta aún debe ser dilucidada.

Función

Mecanismo enzimático

Debido a que actualmente no se dispone de datos de la estructura cristalina, se desconoce el mecanismo exacto de CPT1. Se han postulado varios mecanismos posibles para CPT1, ambos con el residuo de histidina 473 como residuo catalítico clave . Uno de estos mecanismos, basado en un modelo de carnitina acetiltransferasa, se muestra a continuación, donde la His 473 desprotona la carnitina mientras que un residuo de serina cercano estabiliza el intermedio oxianión tetraédrico . [ 7 ]

Se ha propuesto un mecanismo diferente que sugiere que una tríada catalítica compuesta por los residuos Cys-305, His-473 y Asp-454 lleva a cabo la etapa de transferencia de acilo de la catálisis . [ 17 ] Este mecanismo catalítico implica la formación de un intermedio covalente tioacil-enzima con Cys-305.

Mecanismo de acción de la carnitina palmitoiltransferasa mediante el método de flechas.
Mecanismo de la carnitina palmitoiltransferasa.

Función biológica

El sistema de carnitina palmitoiltransferasa es un paso esencial en la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga . Este sistema de transferencia es necesario porque, si bien los ácidos grasos se activan (en forma de un enlace tioéster con la coenzima A) en la membrana mitocondrial externa, deben oxidarse dentro de la matriz mitocondrial . Los ácidos grasos de cadena larga, como el palmitoil-CoA, a diferencia de los ácidos grasos de cadena corta y media, no pueden difundirse libremente a través de la membrana mitocondrial interna y requieren un sistema de transporte para ser llevados a la matriz mitocondrial. [ 18 ]

Acil-CoA desde el citosol a la matriz mitocondrial

La carnitina palmitoiltransferasa I es el primer componente y la etapa limitante de la velocidad del sistema de la carnitina palmitoiltransferasa, que cataliza la transferencia del grupo acilo de la coenzima A a la carnitina para formar palmitoilcarnitina . Posteriormente, una translocasa transporta la acilcarnitina a través de la membrana mitocondrial interna, donde se convierte de nuevo en palmitoil-CoA.

Al actuar como aceptor de grupos acilo, la carnitina también puede desempeñar el papel de regular la relación intracelular CoA:acil-CoA. [ 19 ]

Regulación

La CPT1 es inhibida por el malonil-CoA, aunque se desconoce el mecanismo exacto de inhibición. Se ha demostrado que la isoforma de CPT1 presente en el músculo esquelético y el corazón, la CPT1B, es entre 30 y 100 veces más sensible a la inhibición por malonil-CoA que la CPT1A. Esta inhibición constituye un buen objetivo para futuros intentos de regular la CPT1 con el fin de tratar trastornos metabólicos. [ 20 ]

La acetil-CoA carboxilasa (ACC), la enzima que cataliza la formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA , es importante en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Los científicos han demostrado que los ratones knockout ACC2 tienen una menor cantidad de grasa corporal y peso en comparación con los ratones de tipo silvestre . Esto es resultado de una menor actividad de la ACC que causa una disminución posterior en las concentraciones de malonil-CoA. Estos niveles reducidos de malonil-CoA a su vez impiden la inhibición de CPT1, lo que provoca un aumento final en la oxidación de ácidos grasos. [ 21 ] Dado que las células del músculo cardíaco y esquelético tienen una baja capacidad para la síntesis de ácidos grasos, la ACC puede actuar simplemente como una enzima reguladora en estas células.

Importancia clínica

La forma "CPT1A" está asociada con la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I. [ 22 ] Este trastorno poco frecuente conlleva riesgo de encefalopatía hepática , hipoglucemia hipocetótica, convulsiones y muerte súbita inesperada en la infancia. [ 23 ]

La CPT1 está asociada con la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina . Estas enfermedades, junto con muchos otros problemas de salud, provocan un aumento en los niveles de ácidos grasos libres (AGL) en humanos, la acumulación de grasa en el músculo esquelético y una disminución en la capacidad de los músculos para oxidar ácidos grasos. Se ha implicado a la CPT1 en la contribución a estos síntomas. El aumento de los niveles de malonil-CoA causado por la hiperglucemia y la hiperinsulinemia inhibe la CPT1, lo que provoca una disminución posterior en el transporte de ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias musculares y cardíacas, reduciendo la oxidación de ácidos grasos en dichas células. El desvío de los AGCL de las mitocondrias conduce al aumento observado en los niveles de AGL y a la acumulación de grasa en el músculo esquelético. [ 24 ] [ 25 ]

Su importancia en el metabolismo de los ácidos grasos convierte a la CPT1 en una enzima potencialmente útil en la que centrarse para el desarrollo de tratamientos para muchos otros trastornos metabólicos. [ 26 ]

Interacciones

Se sabe que CPT1 interactúa con muchas proteínas, incluidas las de la familia NDUF, PKC1 y ENO1. [ 27 ]

En el VIH, Vpr potencia la expresión de ARNm de PDK4, carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1) inducida por PPARbeta/delta en las células. [ 28 ] La inhibición de CPT1A mediante cribado de bibliotecas de shRNA inhibe la replicación del VIH-1 en células T Jurkat cultivadas. [ 29 ]

Véase también

Referencias

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