Malonyl-CoA

El malonil-CoA citosólico, derivado de ACC1, sirve como donante de dos carbonos para la síntesis de ácidos grasos citosólicos por la sintasa de ácidos grasos (FAS I), que es más activa en tejidos lipogénicos como el hígado , el tejido adiposo y la glándula mamaria lactante , y en menor medida en el riñón , el cerebro y el pulmón . ^{[ 7 ] [ 8 ]} El grupo malonilo del malonil-CoA se transfiere al dominio de la proteína transportadora de acilo (ACP) de FAS I por su dominio malonil/acetiltransferasa (MAT), liberando CoA. ^{[ 9 ]} El dominio β-cetoacil sintasa (KS) luego cataliza la condensación del malonil-ACP con la cadena acilo creciente unida a KS, extendiéndola en dos carbonos por ciclo. ^{[ 9 ]} En el hígado y el tejido adiposo, la síntesis de ácidos grasos produce palmitato (C16:0), precursor de los lípidos de membrana y de almacenamiento , así como de la palmitoilación de proteínas . ^{[ 10 ]} En contraste, la glándula mamaria humana sintetiza principalmente ácidos grasos de cadena media (AGCM; C6–C12) para la producción de grasa láctea . ^{[ 11 ]}

El malonil-CoA citosólico también proporciona el donante de dos carbonos para la elongación de ácidos grasos en el lado citosólico del retículo endoplasmático liso (RE). ^{[ 12 ] [ 13 ]} La química es análoga a la síntesis de ácidos grasos citosólicos, pero es llevada a cabo por cuatro enzimas separadas unidas a la membrana y utiliza CoA en lugar de ACP como transportador. ^{[ 14 ]} Los ácidos grasos originados de la síntesis de ácidos grasos citosólicos o la captación dietética son activados primero a acil-CoA por las acil-CoA sintetasas y posteriormente elongados por las enzimas ELOVL a través de la condensación con malonil-CoA derivado de ACC1, extendiendo la cadena acilo en dos carbonos por ciclo. ^{[ 15 ]} Dependiendo de la enzima ELOVL específica (ELOVL1–7) y su especificidad de sustrato , la elongación de ácidos grasos produce distintos ácidos grasos de cadena larga (AGCL; C12–C20) y ácidos grasos de cadena muy larga (AGCLv; >C20) que sirven como precursores de fosfolípidos de membrana , esfingolípidos y lípidos de señalización. ^{[ 12 ] [ 16 ]} Las enzimas ELOVL altamente expresadas se encuentran en la piel ( ELOVL1 ), el cerebro ( ELOVL2 ), el hígado (ELOVL2, ELOVL6 ), el tejido adiposo marrón ( ELOVL3 ), la retina ( ELOVL4 ), el testículo y el epidídimo ( ELOVL5 ), el tejido adiposo ( ELOVL6 ), el páncreas , el riñón, la próstata y el colon ( ELOVL7 ). ^{[ 16 ]}

El malonil-CoA mitocondrial actúa como donante de dos carbonos en la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFAS), de forma similar a la síntesis de ácidos grasos citosólicos. ^{[ 17 ]} Sin embargo, esta vía utiliza una química idéntica, pero depende de enzimas monofuncionales separadas (FAS II) en lugar de un único complejo multifuncional (FAS I). ^{[ 18 ]} La mtFAS se localiza en la matriz mitocondrial y está presente en casi todos los tejidos, mostrando una actividad particularmente alta en tejidos que demandan energía, como el corazón , el músculo esquelético , el cerebro y el sistema nervioso . ^{[ 19 ] [ 20 ]} En cada ciclo, la malonil-CoA:ACP transferasa (MCAT) transfiere el grupo malonilo de la malonil-CoA a la proteína transportadora de acilo mitocondrial (mtACP), y la β-cetoacil sintasa (OXSM) condensa la malonil-mtACP resultante con la cadena acilo unida a la mtACP, extendiéndola por dos carbonos. ^{[ 19 ]} A través de ciclos sucesivos, esto genera octanoil-mtACP (C8:0), un precursor para la lipoilación de proteínas esencial para la actividad catalítica de los complejos multienzimáticos mitocondriales que incluyen el complejo piruvato deshidrogenasa , el complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa , el complejo α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , el sistema de escisión de glicina y el complejo 2-oxoadipato deshidrogenasa . ^{[ 19 ]} Además, mtFAS produce especies de acil-mtACP más largas que activan alostéricamente una red de proteínas LYRM necesarias para la biogénesis de cúmulos de hierro-azufre , el ensamblaje de complejos de la cadena de transporte de electrones y la función de la flavoproteína de transferencia de electrones . ^{[ 21 ]}

Más allá de su función biosintética como donante de dos carbonos en la síntesis y elongación de ácidos grasos, el malonil-CoA también actúa como inhibidor de enzimas: ^{[ 22 ] [ 23 ]}

El malonil-CoA citosólico, derivado de ACC2, inhibe alostéricamente la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1), la enzima limitante de la velocidad en la membrana mitocondrial externa que cataliza la asociación de ácidos grasos de cadena larga con carnitina , impidiendo así su transporte a las mitocondrias. ^{[ 22 ]} Dentro de las mitocondrias, estos ácidos grasos sufren β-oxidación para generar acetil-CoA y los equivalentes reductores NADH y FADH ₂ , proporcionando una importante fuente de energía en tejidos oxidativos como el corazón (~60%), el músculo esquelético y el riñón, o suministrando acetil-CoA para la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado durante el ayuno prolongado. ^{[ 24 ] [ 25 ]} La sensibilidad de CPT1 al malonil-CoA varía según la isoforma y el tejido, con CPT1B – predominante en tejidos oxidativos como el músculo esquelético y el corazón – mostrando mayor sensibilidad a la inhibición por malonil-CoA que CPT1A, que se expresa principalmente en el hígado y otros tejidos lipogénicos. ^{[ 25 ]} Al inhibir CPT1, el malonil-CoA previene un ciclo fútil de síntesis y degradación simultánea de ácidos grasos. ^{[ 1 ]}

El malonil-CoA citosólico también se une al sitio catalítico de mTOR , actuando como un inhibidor competitivo de ATP que suprime la actividad de la quinasa mTORC1 . ^{[ 23 ]} Esta interacción proporciona un vínculo de retroalimentación metabólica entre la síntesis de ácidos grasos citosólicos y la señalización de mTORC1, lo que permite a las células coordinar su crecimiento y actividad biosintética con la disponibilidad de lípidos. ^{[ 23 ]}

El malonil-CoA actúa como donante para la malonilación de lisina, una modificación postraduccional reversible (PTM) que ocurre particularmente en las mitocondrias, pero también en el citosol y el núcleo. ^{[ 26 ]} Implica la unión covalente de un grupo malonilo al grupo ε-amino de los residuos de lisina en las proteínas. ^{[ 27 ]} Esto invierte la carga de la cadena lateral de +1 a −1 y añade mayor volumen, alterando así la estructura, las interacciones y la función de la proteína. ^{[ 28 ] [ 29 ]} La malonilación de lisina depende directamente de la disponibilidad de malonil-CoA, vinculando así el estado metabólico con la regulación de proteínas. ^{[ 30 ]} La alteración de la malonilación de lisina se asocia con la angiogénesis , el cáncer , la modificación de histonas , la regulación inmunitaria , la obesidad , la osteoartritis y la diabetes tipo 2 , entre otros. ^{[ 31 ]}

La MCAT también participa en la biosíntesis de policétidos bacterianos . La enzima MCAT, junto con una proteína transportadora de acilo (ACP) y un heterodímero de policétido sintasa (PKS) y factor de longitud de cadena, constituye la PKS mínima de los policétidos de tipo II.