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Articulo de referencia

Flmodafinilo

El flmodafinilo (nombres en clave de desarrollo CRL-40,940 , NLS-4 , JBG01-41 ), también conocido como bisfluoromodafinilo y lauflumida , es un agente promotor de la vigilia rel...

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El flmodafinilo (nombres en clave de desarrollo CRL-40,940 , NLS-4 , JBG01-41 ), también conocido como bisfluoromodafinilo y lauflumida , es un agente promotor de la vigilia relacionado con el modafinilo que se ha desarrollado para el tratamiento de diversas afecciones médicas . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Estas incluyen el síndrome de fatiga crónica , la hipersomnia idiopática , la narcolepsia , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la enfermedad de Alzheimer . [ 3 ] [ 4 ] Además de su desarrollo como fármaco potencial , el flmodafinilo se vende en línea y se utiliza sin fines médicos como nootrópico (potenciador cognitivo). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Se ha descubierto que el fármaco actúa como un inhibidor selectivo atípico de la recaptación de dopamina . [ 2 ] [ 8 ] [ 1 ] [ 9 ] Produce efectos que promueven la vigilia en animales. [ 2 ] [ 8 ] A diferencia del modafinilo, el flmodafinilo no induce las enzimas del citocromo P450 . [ 2 ] Químicamente , el flmodafinilo es un derivado enantiopuro del modafinilo y también se conoce como bisfluoromodafinilo (es el derivado sustituido con el anillo ( R ) -bis ​​(4- fluoro ) fenilo del modafinilo). [ 2 ] [ 8 ]

Flmodafinil fue desarrollado por NLS Pharma. [ 3 ] A enero de 2024, se encuentra en desarrollo preclínico para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica. [ 3 ] No se han reportado avances recientes para la hipersomnia idiopática y se ha interrumpido su desarrollo para la narcolepsia, el TDAH y la enfermedad de Alzheimer. [ 3 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El fluorodafinilo es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina (IRD). [ 2 ] [ 8 ] [ 10 ] Su afinidad (K i ) por el DAT es de 4090 nM. [ 10 ] En el transportador de serotonina (SERT), su afinidad (K i ) fue de 48 700 nM (12 veces menor que para el DAT), y tuvo una afinidad insignificante por el receptor sigma σ 1 (K i > 100 000 nM). [ 10 ] Se ha descubierto que el fármaco bloquea el transportador de dopamina (DAT) en un 83 %, en mayor medida que el metilfenidato sin efectos adrenérgicos concomitantes desfavorables . [ 8 ] El fármaco es un IRD atípico similar al modafinilo. [ 11 ] [ 1 ] [ 9 ]   

También se han estudiado las afinidades por el DAT de los enantiómeros de flmodafinil y modafinil. [ 1 ] [ 10 ] Las afinidades (K i ) fueron 5,480  nM para armodafinil (( R )-modafinil), 2,970  nM para ( S )-(+)-flmodafinil (JBG1-048) y 4,830  nM para ( R )-(–)-flmodafinil (JBG1-049). [ 1 ] [ 10 ] También se han informado sus afinidades por el SERT y el receptor σ 1. [ 10 ] De manera similar al modafinil, ( S )-(+)-flmodafinil y ( R )-(–)-flmodafinil aumentan los niveles de dopamina en el núcleo accumbens en animales. [ 1 ] Se ha descubierto que aumentan los niveles de dopamina hasta en un 150 a 200% del valor basal en la dosis más alta evaluada. [ 1 ] Estos aumentos son mucho menores que los provocados por la anfetamina o la cocaína . [ 1 ] [ 12 ]

En un estudio que comparó los efectos promotores de la vigilia de flmodafinilo y modafinilo, se encontró que flmodafinilo mantenía la vigilia durante un período de tiempo significativamente más prolongado que modafinilo. [ 8 ] Si bien la administración de ninguno de los compuestos produjo un efecto rebote del sueño, flmodafinilo alteró la arquitectura del sueño en menor medida que modafinilo. [ 8 ] Esta diferencia se caracterizó por una densidad de potencia del EEG atenuada dentro de las frecuencias lentas (<4  Hz) después del tratamiento con flmodafinilo, aunque ambos compuestos aumentaron la densidad de potencia en relación con el placebo. [ 8 ]

A diferencia del modafinilo, el flmodafinilo no es un inductor de las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 o CYP3A5 . [ 2 ]

Farmacocinética

Se están estudiando las propiedades farmacocinéticas del flmodafinilo. [ 13 ]

Química

El fluorodafinilo es una mezcla racémica de los enantiómeros ( S )-(+) y ( R )-(–) . [ 11 ] [ 1 ] El enantiómero ( S )-(+) se ha denominado JBG1-048 y el enantiómero ( R )-(–) se ha denominado JBG1-049. [ 1 ]

Análogos

Entre los análogos del flmodafinilo se incluyen el modafinilo , el armodafinilo (( R )-modafinilo), el esmodafinilo (( S )-modafinilo), el adrafinilo (CRL-40,028; N- hidroximodafinilo), el fladrafinilo (CRL-40,941; bisfluoroadrafinilo) y el CE-123 , entre otros.

Historia

El fluorodafinilo fue patentado en 2013, y la investigación preclínica se ha estado llevando a cabo desde diciembre de 2015. [ 3 ] [ 4 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Parece que fue patentado por primera vez en la década de 1980. [ 18 ] [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Keighron JD, Giancola JB, Shaffer RJ, DeMarco EM, Coggiano MA, Slack RD, et  al. (agosto de 2019). "Efectos distintos del (R)-modafinilo y sus análogos fluorados (R) y (S) sobre la dopamina extracelular mesolímbica evaluados mediante voltametría y microdiálisis en ratas" . Eur J Neurosci . 50 (3): 2045–2053 . doi : 10.1111/ejn.14256 . PMC 8294075. PMID 30402972 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 Konofal E (agosto de 2024). " Del pasado al futuro: 50 años de intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia" . Pharmacol Biochem Behav . 241 173804. doi : 10.1016/j.pbb.2024.173804 . PMID 38852786. Entre estos avances se encuentra lauflumida (NLS-4), un paso adelante de sustancias anteriores inicialmente concebidas por Lafon Laboratories pero no realizadas (Dowling et al., 2017). Desarrollada por NLS Pharmaceutics AG, lauflumida representa un desarrollo de vanguardia como inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina. Es un isómero R enantioméricamente puro, con un exceso enantiomérico superior al 95 %, de un derivado de modafinilo sustituido con un anillo bis(p-fluoro)fenilo, que muestra el trabajo innovador del inventor Eric Konofal (Patente USPTO 2017, US9637447B2) (Konofal, 2017). A diferencia del modafinilo, que induce la actividad de las enzimas hepáticas con dosis repetidas, la lauflumida no actúa como inductor de las enzimas del citocromo P450 (CYP), incluidas las CYP3A4/5. En modelos de ratón, la lauflumida ha demostrado potentes efectos promotores de la vigilia sin riesgo de rebote de hipersomnia (datos no publicados). Además, el sueño de recuperación tras la administración de lauflumida se caracteriza por una cantidad reducida de sueño NREM y actividad de ondas delta, lo que indica una menor necesidad de sueño de recuperación a pesar de los períodos prolongados de vigilia inducidos por el fármaco (Luca et al., 201).  
  3. 1 2 3 4 5 6 "Lauflumide - NLS Pharmaceutics Ltd" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 28 de enero de 2024. Consultado el 17 de agosto de 2024 .
  4. 1 2 3 "Pipeline" . monsolfoundation.ch . 30 de septiembre de 2022. Consultado el 17 de agosto de 2024 .
  5. ↑ Sousa A, Dinis-Oliveira RJ (2020). "Farmacocinética y farmacodinámica del potenciador cognitivo modafinilo: aspectos clínicos y forenses relevantes". Subst Abus . 41 (2): 155– 173. Bibcode : 2020JPkR...41..155S . doi : 10.1080/08897077.2019.1700584 . PMID 31951804 . El modafinilo es un compuesto muy investigado, con muchos análogos creados y estudiados (Figura 1); Los agentes promotores de la vigilia CRL-40,490 y modafiendz son los análogos fluorados y N-metilados del modafinilo, y el CRL-40,491 es el análogo fluorado del adrafinilo.30,31 [...] Aunque se desconocen los efectos a largo plazo en individuos sanos, el modafinilo se consigue fácilmente en línea con información limitada sobre su uso y los posibles daños relacionados con el fármaco.20,209 Otras posibilidades disponibles en tiendas en línea y otros puntos de venta incluyen adrafinilo, CRL-40,940, CRL40,941 y modafiendz.30 Como alternativa a la compra en línea, los estudiantes también informan que obtienen estimulantes de una farmacia con o sin receta, de compañeros, amigos o familiares, o de un herbolario.20 
  6. ↑ Schifano F, Catalani V, Sharif S, Napoletano F, Corkery JM, Arillotta D, et al. (abril de 2022). "Beneficios y daños de las 'drogas inteligentes' (nootrópicos) en individuos sanos". Drugs . 82 ( 6): 633– 647. doi : 10.1007/s40265-022-01701-7 . hdl : 2299/25614 . PMID 35366192. [Modafinilo] está ampliamente disponible para su compra en línea [105] y es interesante que una gama de derivados de modafinilo se discutan activamente en foros web, incluidos: adrafinilo, fladrafinilo, flmodafinilo y N-metil-4,4′-difluoro-modafinilo [8]. Finalmente, el armodafinilo, enantiómero R del modafinilo, que se utiliza para mejorar la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva [106], es actualmente objeto de un debate anecdótico relacionado con sus propiedades como [potenciador cognitivo] [107].  
  7. ↑ Dowling G, Kavanagh PV, Talbot B, O'Brien J, Hessman G, McLaughlin G, et al. (marzo de 2017). "¿Superados por los nootrópicos? Una investigación sobre la degradación térmica de modafinilo, ácido modafínico, adrafinilo, CRL-40,940 y CRL-40,941 en el inyector de GC: formación de 1,1,2,2-tetrafeniletano y su análogo tetrafluoro" (PDF) . Drug Test Anal . 9 (3): 518– 528. doi : 10.1002/dta.2142 . PMID 27928893 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 Luca G, Bandarabadi M, Konofal E, Lecendreux M, Ferrié L, Figadère B, et al. (2018). "Lauflumida (NLS-4) es un nuevo compuesto potente que promueve la vigilia" . Front Neurosci . 12 519. doi : 10.3389/fnins.2018.00519 . PMC 6104159. PMID 30158846. Los hallazgos preliminares sugieren que NLS-4 es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina, con menos efectos secundarios adrenérgicos periféricos que el metilfenidato. ( Estudio 100014859 CEREP 20/03/14, datos no publicados).   
  9. 1 2 Zanettini C, Scaglione A, Keighron JD, Giancola JB, Lin SC, Newman AH, et al. (diciembre de 2019). " Clasificación farmacológica de fármacos de acción central mediante EEG en ratas en movimiento libre: una herramienta antigua para identificar nuevos inhibidores atípicos de la recaptación de dopamina" . Neuropharmacology . 161 107446. doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.11.034 . PMC 8369976. PMID 30481526. El DUI atípico modafinilo y su análogo F, JBG1-049, disminuyeron la potencia de beta, pero a diferencia de la cocaína, ninguna de las otras bandas de frecuencia, mientras que JHW007 no alteró significativamente el espectro EEG. [...] El análisis comparativo de los efectos de los fármacos de prueba en el EEG indica un posible perfil atípico de JBG1-049 con una potencia y eficacia similares a las de su compuesto precursor, el modafinilo. [...] En resumen, el análisis cuantitativo de los espectros del EEG reveló diferentes neurofirmas de DUI típicos y atípicos, así como de otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central. Estos datos sugieren que la evaluación de la señal del EEG puede utilizarse para identificar nuevos DUI, como JBG 1-049, con posibles perfiles atípicos en la fase preclínica temprana del desarrollo de fármacos, y puede acelerar el descubrimiento de posibles tratamientos para los trastornos por consumo de psicoestimulantes.   
  10. 1 2 3 4 5 6 Giancola JB, Bonifazi A, Cao J, Ku T, Haraczy AJ, Lam J, et al. (diciembre de 2020). "Relaciones estructura-actividad para una serie de (bis(4-fluorofenil)metil)sulfiniletil-aminopiperidinas y -piperidina aminas en el transportador de dopamina: el reemplazo bioisostérico de la piperazina mejora la estabilidad metabólica" . European Journal of Medicinal Chemistry . 208 112674. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112674 . PMC 7680422. PMID 32947229 .   
  11. 1 2 Tanda G, Hersey M, Hempel B, Xi ZX, Newman AH (febrero de 2021). "Modafinilo y sus análogos estructurales como inhibidores atípicos de la recaptación de dopamina y medicamentos potenciales para el trastorno por consumo de psicoestimulantes" . Curr Opin Pharmacol . 56 : 13–21 . doi : 10.1016/j.coph.2020.07.007 . PMC 8247144. PMID 32927246. JBG1–048 y JBG1–049, dos enantiómeros bis F-MOD, administrados por vía intravenosa, produjeron aumentos dependientes de la dosis en el eflujo de DA similares a, pero de mayor duración que los provocados por (R)-MOD [45] o MOD [42].  
  12. ↑ Ramsson ES, Howard CD, Covey DP, Garris PA (diciembre de 2011). "Las altas dosis de anfetamina aumentan, en lugar de interrumpir, la liberación exocitótica de dopamina en el estriado dorsal y ventral de la rata anestesiada" . J Neurochem . 119 (6): 1162–1172 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2011.07407.x . PMC 3213283. PMID 21806614 .  
  13. ↑ "Investigaciones sobre el metabolismo y la eliminación de flmodafinil y fladrafinil, así como su prevalencia en el deporte de élite" . Agencia Mundial Antidopaje . 23 de mayo de 2024. Consultado el 18 de agosto de 2024 .
  14. 1 2 CA 1199916 , Lafon L, "Derivados de benzhidrilsulfinilacetamida", publicado el 28 de enero de 1986, emitido el 28 de enero de 1986, asignado a Cephalon France SAS 
  15. ↑ Cao J, Prisinzano TE, Okunola OM, Kopajtic T, Shook M, Katz JL, et al. (octubre de 2010). "Relaciones estructura-actividad en los transportadores de monoaminas para una nueva serie de análogos de modafinilo (2- [ (difenilmetil)sulfinil ] acetamida)" . ACS Medicinal Chemistry Letters . 2 (1): 48– 52. doi : 10.1021/ml1002025 . PMC 3041981. PMID 21344069 .   
  16. ↑ US 20130295196 , Konofal E, "Lauflumida y sus enantiómeros, método para su preparación y usos terapéuticos", publicado el 7 de noviembre de 2013, emitido el 2 de mayo de 2017, asignado a NLS Pharmaceutics AG y Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP 
  17. ↑ US 4489095 , Lafon L, "Ácidos halogenobenzhidrilsulfinilacetohidroxámicos", emitido el 18 de diciembre de 1984, asignado a Cephalon France SAS 
  18. ↑ "Acetamida, 2-[[bis(4-fluorofenil)metil ] sulfinil ] -" . PubChem . Consultado el 18 de agosto de 2024 .