Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos

La proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) , también conocida como CD152 ( grupo de diferenciación 152), es un receptor proteico que funciona como un punto de control inmunitario y regula negativamente las respuestas inmunitarias . La CTLA-4 se expresa constitutivamente en las células T reguladoras , pero solo se regula positivamente en las células T convencionales después de la activación, un fenómeno particularmente notable en los cánceres. ^{[ 5 ]} Actúa como un interruptor de "apagado" cuando se une a CD80 o CD86 en la superficie de las células presentadoras de antígenos . Está codificada por el gen CTLA4 en humanos y por el gen Ctla4 en ratones. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

CTLA-4 se identificó por primera vez en 1991 como un segundo receptor para el ligando de coestimulación de células T B7 . ^{[ 8 ]} En noviembre de 1995, los laboratorios de Tak Wah Mak y Arlene Sharpe publicaron independientemente sus hallazgos sobre el descubrimiento de la función de CTLA-4 como regulador negativo de la activación de células T, mediante la eliminación del gen en ratones. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Estudios previos de varios laboratorios habían utilizado métodos que no podían definir definitivamente la función de CTLA-4 y eran contradictorios. ^{[ 11 ]}

CTLA-4 es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas que se expresa en las células T activadas y transmite una señal inhibitoria a las células T. CTLA-4 es homólogo a la proteína coestimuladora de células T, CD28 , y ambas moléculas se unen a CD80 y CD86 , también llamados B7-1 y B7-2 respectivamente, en las células presentadoras de antígeno. CTLA-4 se une a CD80 y CD86 con mayor afinidad y avidez que CD28, lo que le permite competir con CD28 por sus ligandos. CTLA-4 transmite una señal inhibitoria a las células T, ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 9 ]} mientras que CD28 transmite una señal estimuladora. ^{[ 15 ] [ 16 ]} CTLA-4 también se encuentra en las células T reguladoras (Tregs) y contribuye a su función inhibitoria. La activación de las células T a través del receptor de células T y CD28 conduce a una mayor expresión de CTLA-4.

El mecanismo por el cual CTLA-4 actúa en las células T sigue siendo algo controvertido. La evidencia bioquímica sugirió que CTLA-4 recluta una fosfatasa al receptor de células T (TCR), atenuando así la señal. ^{[ 17 ]} Este trabajo no ha sido confirmado en la literatura desde su primera publicación. Trabajos más recientes han sugerido que CTLA-4 podría funcionar in vivo capturando y eliminando CD80 y CD86 de las membranas de las células presentadoras de antígeno, lo que las hace inaccesibles para la activación de CD28. ^{[ 18 ]}

Además, se ha descubierto que la interacción entre células dendríticas (CD) y células T reguladoras (Treg) provoca el secuestro de Fascin-1 , una proteína de agrupamiento de actina esencial para la formación de la sinapsis inmunológica , y desvía la polarización de la actina dependiente de Fascin-1 en las CD presentadoras de antígeno hacia la zona de adhesión de las células Treg. Aunque es reversible tras la disociación de las células T reguladoras, este secuestro de componentes esenciales del citoesqueleto provoca un estado de letargo en las CD, lo que reduce la activación de las células T. Esto sugiere que la inmunosupresión mediada por Treg es un proceso de múltiples pasos. Además de la interacción CTLA-4 CD80/CD86, la polarización del citoesqueleto dependiente de Fascin hacia la sinapsis inmunológica CD-Treg podría desempeñar un papel fundamental. ^{[ 19 ]}

CTLA-4 también puede funcionar mediante la modulación de la motilidad celular y/o la señalización a través de la PI3 quinasa . ^{[ 20 ]} Los primeros estudios de microscopía multifotónica que observaron la motilidad de las células T en ganglios linfáticos intactos parecieron dar evidencia del llamado "modelo de señalización de parada inversa". ^{[ 21 ]} En este modelo, CTLA-4 revierte la "señal de parada" inducida por el TCR necesaria para el contacto firme entre las células T y las células presentadoras de antígeno (APC). ^{[ 22 ]} Sin embargo, esos estudios compararon células CTLA-4 positivas, que son predominantemente células reguladoras y están al menos parcialmente activadas, con células T vírgenes CTLA-4 negativas . La disparidad de estas células en múltiples aspectos puede explicar algunos de estos resultados. Otros grupos que han analizado el efecto de los anticuerpos contra CTLA-4 in vivo han concluido que tienen poco o ningún efecto sobre la motilidad en el contexto de las células T anérgicas . ^{[ 23 ]} Los anticuerpos contra CTLA-4 pueden ejercer efectos adicionales cuando se usan in vivo, al unirse y, por lo tanto, agotar las células T reguladoras. ^{[ 24 ]}

La proteína contiene un dominio V extracelular , un dominio transmembrana y una cola citoplasmática . Se han caracterizado variantes de empalme alternativas que codifican diferentes isoformas . La isoforma unida a la membrana funciona como un homodímero interconectado por un enlace disulfuro , mientras que la isoforma soluble funciona como un monómero. El dominio intracelular es similar al de CD28 , ya que no tiene actividad catalítica intrínseca y contiene un motivo YVKM capaz de unirse a PI3K , PP2A y SHP-2 , y un motivo rico en prolina capaz de unirse a proteínas que contienen SH3 . La primera función de CTLA-4 en la inhibición de las respuestas de las células T parece ser directamente a través de la desfosforilación por SHP-2 y PP2A de proteínas de señalización proximales al TCR, como CD3 y LAT . CTLA-4 también puede afectar la señalización indirectamente al competir con CD28 por la unión a CD80/86. CTLA-4 también puede unirse a PI3K , aunque la importancia y los resultados de esta interacción son inciertos.

Se han asociado variantes de este gen con la diabetes tipo 1 , la enfermedad de Graves , la tiroiditis de Hashimoto , la enfermedad celíaca , el lupus eritematoso sistémico , la orbitopatía asociada a la tiroides, la cirrosis biliar primaria y otras enfermedades autoinmunes .

Los polimorfismos del gen CTLA-4 están asociados con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , ^{[ 25 ]} la enfermedad tiroidea autoinmune y la esclerosis múltiple, aunque esta asociación suele ser débil. En el lupus eritematoso sistémico (LES), se ha observado que la variante de empalme sCTLA-4 se produce de forma anómala y se encuentra en el suero de pacientes con LES activo.

Se ha demostrado que CTLA-4 interactúa con:

• AP2M1 , ^{[ 35 ] [ 36 ]}
• CD80 , ^{[ 37 ] [ 38 ]}
• CD86 ,
• SHP-2 y
• PPP2R5A . ^{[ 39 ]}

• Ubicación del genoma humano CTLA4 y página de detalles del gen CTLA4 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P16410 (proteína 4 de linfocitos T citotóxicos) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .