CX717

CX717 es un compuesto ampakina creado por Christopher Marrs y Gary Rogers en 1996 ^{[ 3 ]} en Cortex Pharmaceuticals . Afecta al neurotransmisor glutamato , y los ensayos muestran que el fármaco mejora la función cognitiva y la memoria. ^{[ 4 ]}

En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aceptó la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND, por sus siglas en inglés) de Cortex Pharmaceuticals para iniciar ensayos clínicos piloto de fase II en los Estados Unidos .

Asimismo, en 2005, el Departamento de Defensa de los Estados Unidos financió un estudio para investigar el CX717 y sus efectos fisiológicos sobre la somnolencia. El estudio reveló que los monos rhesus se desempeñaban más rápido y mejor después de recibir el fármaco, y que este contrarrestaba los efectos de la privación del sueño. ^{[ 5 ] [ 4 ]}

Sin embargo, un estudio de 2006 financiado por DARPA encontró que el CX717 no mejoró el rendimiento cognitivo en humanos sometidos a trabajo simulado en turno de noche. ^{[ 6 ]}

A principios de marzo de 2006, Cortex informó que, en un pequeño estudio piloto de fase II, CX717 había demostrado resultados clínicos y estadísticos positivos en el criterio de valoración principal, la escala de calificación del TDAH y las subescalas relacionadas con la atención y la hiperactividad, que se utilizan para la aprobación de todos los tratamientos para el TDAH disponibles actualmente. Según un comunicado de prensa de Cortex Pharmaceuticals, "En consonancia con todos los estudios previos que involucraron a más de 220 pacientes y adultos sanos, este estudio demostró que CX717 era seguro, bien tolerado y no produjo aumento de la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni otros efectos secundarios cardiovasculares".

En abril de 2007, Cortex Pharmaceuticals presentó dos grandes paquetes de datos a la FDA sobre CX717. Un conjunto de datos se envió a la División de Productos Farmacéuticos Neurológicos de la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , mientras que el otro se envió a la División de Productos Psiquiátricos, donde la compañía presentó una segunda solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) para CX717 para el tratamiento del TDAH. Según un comunicado de prensa de Cortex Pharmaceuticals, el paquete de datos presentado "proporciona evidencia clara de que los cambios histopatológicos específicos observados en estudios de toxicología en animales, que previamente llevaron a la FDA a suspender los ensayos clínicos de CX717, son un artefacto de fijación post mortem y no se encuentran en el tejido del animal cuando aún está vivo". ^{[ 7 ]}

Roger G Stoll, doctor en filosofía y director ejecutivo de Cortex, declaró:

Cuando el 6 de octubre de 2006 la División de Neurología retiró el uso clínico del CX717, se autorizó una dosis para continuar un estudio en pacientes con enfermedad de Alzheimer , pero dicha dosis era demasiado baja para evaluar el fármaco en pacientes con TDAH. Se necesitaba más información para comprender mejor la causa de las alteraciones histopatológicas. Ahora contamos con una base de datos sustancial que documenta claramente que las alteraciones histológicas en cuestión ocurren post mortem, cuando se utiliza la solución fijadora para preparar las muestras de tejido.

Sin embargo, en octubre de 2007, la FDA denegó la solicitud IND de Cortex para un estudio de fase IIb de CX717 para el tratamiento del TDAH, basándose en los mismos resultados de toxicología en animales. Cortex respondió desactivando la solicitud, aunque continuará con sus planes de desarrollar CX717 para el tratamiento agudo de la depresión respiratoria (DR) y proseguirá con su estudio de CX717 en su estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) para la enfermedad de Alzheimer. Cortex cree que la solicitud IND presentada previamente ante la División de Productos Neurológicos de la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer no se verá afectada por las acciones de la DPP. ^{[ 8 ]} La compañía espera que, una vez aprobado y establecido el uso del compuesto en el tratamiento de una afección aguda de alto riesgo, se demuestre que los riesgos del uso a largo plazo en dosis más altas, como para el tratamiento del TDAH, son menores de lo que la FDA había concluido.

Casi 20 años después, el CX717 ha sido estudiado nuevamente en ensayos clínicos de fase II en humanos para el TDAH, patrocinados por una compañía diferente, RespireRx Pharmaceuticals. ^{[ 9 ]}

La relativamente baja biodisponibilidad oral y penetración de la barrera hematoencefálica de CX-717 finalmente llevaron a Cortex a abandonar el desarrollo de la  formulación oral de 800 mg de CX-717 para el TDAH, ^{[ 10 ]} aunque la investigación sobre su acción en el cerebro continúa. ^{[ 4 ]} Sin embargo, el descubrimiento inesperado de los fuertes efectos estimulantes respiratorios de los fármacos ampakina en el complejo pre-Botzinger del cerebro ha llevado al desarrollo continuo de una formulación intravenosa de CX-717 para su uso junto con analgésicos opioides , ^{[ 11 ]} junto con una formulación oral de CX1739 , que es aproximadamente 3-5 veces más potente que CX-717 y tiene mejor biodisponibilidad oral, y se está probando para el tratamiento de la apnea del sueño . ^{[ 12 ]} Investigaciones posteriores han estudiado los mecanismos neurológicos que subyacen a los efectos antidepresivos respiratorios del CX-717, ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} y han demostrado que puede utilizarse en humanos junto con fármacos opioides para reducir este efecto secundario sin afectar la analgesia. ^{[ 16 ]}

Otros fármacos AMPAkine de Cortex Pharmaceuticals, como CX-546 y CX-614, ya se han investigado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el TDAH. Estos fármacos resultaron razonablemente eficaces para reducir los síntomas del Alzheimer y se esperaba que también pudieran ralentizar la progresión de la enfermedad; sin embargo, tanto CX-546 como CX-614 presentan una baja biodisponibilidad y solo son activos en dosis muy elevadas de 1000  mg o más. CX-717 y CX-1739 son fármacos más recientes y potentes de la misma serie. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

• modulador alostérico positivo del receptor AMPA