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Articulo de referencia

Complejo pre-Bötzinger

El complejo preBötzinger , a menudo abreviado como preBötC , es una región funcional y anatómicamente especializada en la zona ventrolateral del bulbo raquídeo inferior (es deci...

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El complejo preBötzinger , a menudo abreviado como preBötC , es una región funcional y anatómicamente especializada en la zona ventrolateral del bulbo raquídeo inferior (es decir, el tronco encefálico inferior ). El preBötC forma parte del grupo respiratorio ventral de interneuronas relacionadas con la respiración . Su función principal es generar el ritmo respiratorio inspiratorio en los mamíferos. Además, el preBötC está ampliamente conectado, aunque de forma paucisináptica, con centros cerebrales superiores que regulan la activación y la excitabilidad en general, de modo que la función respiratoria cerebral está íntimamente ligada a muchas otras funciones rítmicas y cognitivas del cerebro y del sistema nervioso central. Asimismo, el preBötC recibe información sensorial mecánica de las vías respiratorias que codifica el volumen pulmonar, así como el pH, el oxígeno y el dióxido de carbono de la sangre circulante y del líquido cefalorraquídeo.

El preBötC se localiza aproximadamente junto al núcleo motor craneal hipogloso (XII) y la porción en forma de asa de la oliva inferior en el eje anteroposterior. El borde caudal del preBötC se encuentra ligeramente caudal al óbex , donde el tronco encefálico se une a la médula espinal cervical .

Descubrimiento

La descripción inicial del preBötC se difundió ampliamente en un artículo de 1991 en Science , [ 1 ] pero su descubrimiento es anterior a dicho artículo por un año. [ 2 ] El equipo fue liderado por Jack L. Feldman y Jeffrey C. Smith en la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), pero el artículo de Science [ 1 ] también incluyó al coautor de UCLA Howard Ellenberger, así como a Klaus Ballanyi y Diethelm W. Richter de la Universidad de Göttingen en Alemania. La región deriva su nombre de una región medular vecina involucrada en el ritmo respiratorio espiratorio denominada complejo de Bötzinger , que recibió su nombre de la variedad de vino Silvaner (Bötzinger), presentada en la conferencia en la que se nombró dicha región ( haga clic aquí para escuchar una entrevista de la BBC con Jack Feldman sobre el tema de la nomenclatura Bötzinger/preBötzinger).

Definición funcional del preBötC

La primera definición del preBötC se basó principalmente en criterios funcionales. Si se extrae el neuroeje central desde la protuberancia hasta la médula espinal lumbar de un roedor recién nacido , se pueden generar y registrar patrones motores neuronales básicos mediante microelectrodos in vitro . El ritmo respiratorio emerge espontáneamente con una actividad motora robusta y continua, medible en cualquier nervio motor craneal o espinal que inerve la musculatura relacionada con la respiración. [ 3 ] [ 4 ]

Al aislar el tronco encefálico y la médula espinal de una rata recién nacida rítmicamente activa en un vibrátomo de microsección, Smith y sus colegas realizaron una serie de  cortes transversales de 75 μm de espesor mientras monitorizaban los ritmos motores relacionados con la inspiración. El preBötC representaba la porción del tronco encefálico inferior ventrolateral necesaria y suficiente para generar ritmo y actividad motora relacionados con la inspiración in vitro . Sorprendentemente, si se aplicaban microsecciones desde las regiones anterior y posterior del neuroeje simultáneamente, un corte transversal de ~500  μm de espesor —que conservaba el preBötC y las motoneuronas XII— generaba un ritmo y un patrón motor casi idénticos al ritmo y patrón en la preparación completa del tronco encefálico y la médula espinal. Las perturbaciones que aumentaban la excitabilidad en el preBötC aceleraban el ritmo respiratorio, mientras que las perturbaciones que lo disminuían lo ralentizaban. Los autores concluyeron que estas preparaciones de cortes que conservaban el preBötC preservaban la red central que genera el ritmo inspiratorio, así como las neuronas premotoras y motoras que definen un circuito mínimo relacionado con la respiración, adecuado para estudios en condiciones controladas in vitro . Los cortes respiratorios se convirtieron en una preparación ampliamente utilizada para este tipo de estudios, que siguen siendo empleados por laboratorios de todo el mundo hasta la actualidad. [ 5 ]

Definición anatómica del preBötC

Las observaciones anatómicas impulsaron la comprensión del preBötC al proporcionar marcadores específicos expresados ​​por sus neuronas constituyentes, lo que ayudó a comprender sus límites aproximados. El conjunto de marcadores se basa principalmente en neuropéptidos y receptores de péptidos, cuyos patrones de expresión han llegado a definir los límites del preBötC y sus interneuronas constituyentes generadoras de ritmo y relacionadas con el patrón de salida. Las neuronas del preBötC expresan selectivamente receptores de neuroquinina-1 (NK1R), receptores μ-opioides (μOR), así como receptores de somatostatina (SST) y de tipo SST2a. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Por supuesto, selectivamente no significa exclusivamente o totalmente. Cada marcador tiene limitaciones como característica definitoria del núcleo preBötC, pero en términos generales, los marcadores relacionados con neuropéptidos que se mencionan a continuación han demostrado ser fiables y de gran utilidad en la búsqueda por definir la estructura y la función del preBötC.

Se han utilizado marcadores peptídicos para investigar la función del preBötC. La sustancia P (SP) aceleró los ritmos inspiratorios in vitro [ 6 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] al despolarizar neuronas del preBötC supuestamente ritmogénicas. La SP también despolarizó neuronas del preBötC cuya función está relacionada con la premotora, es decir, esas neuronas transmiten el ritmo inspiratorio naciente a las motoneuronas fuera del preBötC. [ 17 ] [ 18 ] El resultado neto fue que la SP aceleró el ritmo y elevó el nivel basal de actividad neuronal en registros del nervio XII in vitro .

La expresión de NK1Rs por neuronas preBötC se utilizó para probar su función generadora del ritmo inspiratorio. Se inyectó SP, conjugada con la toxina ribosómica saporina, en el preBötC de ratas adultas. Durante una semana, esta intervención causó déficits respiratorios progresivos que finalmente resultaron en una respiración gravemente patológica (es decir, atáxica). [ 19 ] [ 20 ] Las ratas inyectadas con SP-saporina también experimentaron déficits de sueño y una extraordinaria sensibilidad a la anestesia. [ 21 ]

La expresión de los μOR parece ser menos generalizada que la de los NK1R entre las neuronas constituyentes del preBötC. Aunque se expresan de forma algo más dispersa, la aplicación de agonistas de μOR como [D-Ala 2 , NMe-Phe 4 , Gly-ol 5 ]-encefalina (es decir, DAMGO) ralentizó potentemente el ritmo inspiratorio. Cabe señalar que esta observación in vitro anticipó la crisis de 2010-2020 de muertes relacionadas con opioides por insuficiencia respiratoria, que se atribuyen en gran parte a la depresión de la función generadora del ritmo en el preBötC (pero véase también: [ 22 ] [ 23 ] ).

A finales de la década de 1980 y principios de la de 1990, tras el descubrimiento del preBötC, las preparaciones in vitro de neonatos aún no eran ampliamente aceptadas como modelos experimentales del sistema de control neural respiratorio en adultos. Algunos grupos argumentaron que los ritmos in vitro reflejaban jadeos en lugar de respiración, [ 24 ] a pesar de que las preparaciones in vitro muestran niveles fisiológicos de oxígeno y pH incluso a varios cientos de micrómetros por debajo de la superficie del tejido. [ 25 ] [ 26 ] Por lo tanto, los experimentos con SP-saporina [ 21 ] [ 19 ] [ 20 ] fueron cruciales para demostrar que el preBötC era necesario para la respiración normal en animales adultos no anestesiados.

Sin embargo, se observa una disparidad en los patrones motores. El patrón de actividad del nervio frénico o XII in vitro muestra un inicio abrupto seguido de un patrón decremental, mientras que in vivo los nervios motores inspiratorios suelen mostrar un inicio incremental seguido de una finalización más precipitada. Las diferencias en los patrones motores medidos en adultos in vivo y en preparaciones in vitro pueden explicarse por diferencias relacionadas con la edad y el desarrollo, la pérdida de retroalimentación sensorial mecánica in vitro y la temperatura ( las preparaciones in vitro se mantienen típicamente a unos 10  °C por debajo de la temperatura fisiológica). [ 3 ]

Los receptores SST y SST2a se expresan en neuronas del preBötC. A diferencia de la expresión de NK1R, que permanece bastante fuerte en regiones caudales al preBötC dentro de la médula espinal cervical, [ 9 ] la expresión de SST parece alcanzar su máximo en el eje anteroposterior en la región reconocida como el preBötC. [ 11 ] ¿Podrían las neuronas del preBötC que expresan SST ser marcadores del núcleo del preBötC? Los investigadores instalaron en el preBötC un receptor peptídico de la mosca de la fruta , adaptado para su expresión en mamíferos, que activa los canales de potasio. Ya sea despierto o anestesiado, la activación de esos receptores vinculados a canales de potasio en las neuronas del preBötC que expresan SST redujo los movimientos respiratorios, tanto su amplitud como su frecuencia, y finalmente causó apnea, es decir, falta de respiración. El péptido exógeno que activa el receptor de la mosca finalmente se eliminó del sistema nervioso central; sin embargo, las ratas inyectadas necesitaron ventilación mecánica hasta que se recuperaron del experimento. [ 27 ] Estudios posteriores examinaron los mecanismos celulares subyacentes y llegaron a la conclusión de que las neuronas del preBötC que expresan SST están relacionadas con la transmisión del ritmo desde las neuronas ritmogénicas centrales a las neuronas premotoras inspiratorias. Las neuronas de "salida" de SST están entremezcladas en el preBötC con neuronas generadoras de ritmo, y su función es coactivar y transmitir el ritmo inspiratorio a poblaciones premotoras dedicadas fuera del preBötC. [ 28 ] [ 29 ]

Otros marcadores para el preBötC incluyen la hormona peptídica liberadora de tirotropina (TRH) y la glicoproteína reelina. [ 30 ] [ 31 ]

En resumen, el preBötC es la fuente de la actividad rítmica que, una vez distribuida a las neuronas premotoras y motoneuronas de los músculos respiratorios, produce los movimientos respiratorios inspiratorios. Las neuronas que componen el preBötC expresan NK1R, μOR, receptores SST2a y SST. Cada uno de estos marcadores tiene importancia funcional para la modulación de la ritmicidad del preBötC, y su expresión delimita los límites del preBötC. La sustancia P aceleró los ritmos inspiratorios medidos in vitro , y la ablación de las neuronas del preBötC que expresan NK1R causó patologías respiratorias graves que, en última instancia, resultaron fatales. Los μOR también se localizan en el preBötC, y los fármacos opioides deprimen los ritmos respiratorios, lo que constituye una prueba más del papel ritmogénico preeminente del preBötC. La SST es un neurotransmisor peptídico, no un receptor, pero su expresión también se localiza en el preBötC. Las neuronas que expresan SST son esenciales para la respiración, pero su función está vinculada a la producción de la actividad motora más que a la generación del ritmo en sí .

Composición celular del preBötC

Neuronas excitatorias (glutamatérgicas)

El núcleo generador de ritmo del preBötC incorpora interneuronas glutamatérgicas que expresan el gen Slc17a6 (es decir, Vglut2 ). Las neuronas glutamatérgicas del preBötC también expresan NK1Rs y μORs, pero probablemente no SST. Los estudios farmacológicos mostraron que la transmisión excitatoria, predominantemente a través de receptores de glutamato ionotrópicos de tipo AMPA y kainato, era esencial para la generación del ritmo, así como la transmisión a las neuronas premotoras y, en última instancia, la salida motora. [ 32 ] [ 33 ] Además, los ratones knock-out de Vglut2 no respiran al nacer. Las secciones transversales de embriones en etapa tardía de ratones knock-out de Vglut2 no generan actividad rítmica en el preBötC. Sin embargo, la composición celular del preBötC parece relativamente inalterada y las neuronas constituyentes expresan propiedades eléctricas asociadas con el preBötC en ratones posnatales tempranos, lo que enfatiza la importancia de las interacciones sinápticas excitatorias para la generación del ritmo. [ 34 ]

Neuronas derivadas de Dbx1

Un subconjunto de neuronas glutamatérgicas preBötC se derivan de células progenitoras que expresan el factor de transcripción Dbx1 (homeobox 1 del cerebro en desarrollo) durante el desarrollo embrionario. En cortes de ratones reporteros Dbx1 posnatales tempranos, las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 son rítmicamente activas in vitro en sincronía con el ritmo inspiratorio y la salida motora. Examinadas histológicamente, las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 expresan NK1Rs, μORs, receptores SST2a, así como SST. [ 35 ] [ 36 ] También en cortes de ratones reporteros Dbx1 posnatales , la ablación fotónica selectiva de las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 disminuye la magnitud de la salida motora XII y desacelera y luego detiene irreversiblemente el ritmo XII. [ 37 ] En ratones adultos que expresan canales catiónicos sensibles a la luz (canalrodopsina 2) en neuronas derivadas de Dbx1 , la fotoestimulación optogenética acelera la respiración y aumenta el volumen corriente de las respiraciones. Los ratones que expresan bombas de protones (arquerodopsina) en neuronas preBötC derivadas de Dbx1 ralentizan o detienen los movimientos respiratorios. Cuando la respiración se ralentiza mediante la fotoinhibición de las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 , el volumen corriente de las respiraciones disminuye. [ 28 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

Dbx1 es un marcador útil para las neuronas preBötC centrales, pero con salvedades. Primero, Dbx1 se expresa durante el desarrollo embrionario, [ 35 ] [ 36 ] [ 41 ] lo que hace que sea más difícil (aunque no imposible [ 42 ] [ 43 ] ) usarlo como marcador o herramienta para manipular la función neuronal en comparación con genes como Vglut2 que se expresan durante toda la vida. Segundo, Dbx1 , al igual que Vglut2 , marca neuronas preBötC relacionadas con la salida, así como neuronas premotoras en la formación reticular que transmiten a las motoneuronas hipoglosas y neuronas premotoras frénicas de la médula espinal cervical superior. [ 44 ] Tercero, Dbx1 es un factor de transcripción embrionario que gobierna el desarrollo de muchas poblaciones en el cerebro y el sistema nervioso central, en particular la clase de interneuronas V0 involucradas en la locomoción. [ 45 ] Sin embargo, los patrones de expresión de Dbx1 pueden mapearse utilizando la recombinación Cre-Lox en ratones genéticamente modificados para encontrar y registrar las interneuronas ritmogénicas centrales preBötC. [ 42 ] [ 43 ] [ 46 ]

Neuronas inhibitorias (GABAérgicas y glicinérgicas)

Aproximadamente la mitad de las interneuronas preBötC son inhibitorias, glicinérgicas o GABAérgicas. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] Las neuronas preBötC inhibitorias modulan la amplitud y la frecuencia de las ráfagas inspiratorias rítmicas. [ 52 ] [ 53 ] Estas poblaciones inhibitorias reciben información sensoriomotora del núcleo del tracto solitario (NTS), ubicado en la médula dorsomedial cerca del núcleo motor XII y el núcleo motor dorsal del vago. Las neuronas inhibitorias se proyectan a las neuronas preBötC ritmogénicas centrales. [ 8 ] [ 10 ] [ 54 ] Durante la respiración normal, las neuronas inhibitorias en el preBötC se reclutan periódicamente durante cada respiración para acelerar la terminación inspiratoria. Esa función influye profundamente en la transición de fase de la inspiración a la postinspiración, luego a la espiración, y eso acelera los ciclos respiratorios. [ 55 ] [ 40 ] Sin los microcircuitos inhibitorios del preBötC, el ritmo respiratorio es más lento en general y "rígido" en el sentido de que su oscilación se estabiliza incluso cuando se enfrenta a un impulso respiratorio normalmente efectivo como CO 2 o SP. [ 55 ] [ 40 ] Las neuronas inhibitorias del preBötC también inhiben las neuronas involucradas en la generación del ritmo espiratorio (relacionado con la exhalación) para imponer una fase exclusivamente inspiratoria cuando el preBötC está activo.

Eupnea y suspiro

El preBötC produce dos tipos de ritmo respiratorio en presencia de niveles fisiológicos de oxígeno y dióxido de carbono. En la eupnea, o respiración normal en reposo, el preBötC genera un ritmo relativamente rápido (~2–4  Hz en roedores, ~0,1–0,2  Hz en humanos) con cada respiración alcanzando un volumen corriente de movimiento de aire. Las respiraciones de suspiro, por otro lado, son mucho más lentas (los períodos de ciclo varían de 1 a 4 min −1 en mamíferos) con amplitudes respiratorias dos o tres veces mayores que el volumen corriente. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] Tanto los ritmos de eupnea como de suspiro se generan dentro del complejo pre-Bötzinger y tanto las ráfagas de eupnea como de suspiro pueden registrarse en cortes cerebrales rítmicamente activos que contienen el pre-BotC. [ 59 ] La ritmicidad robusta del suspiro en cortes requiere que el corte conserve algo de tejido inmediatamente rostral al preBötC, [ 60 ] que contiene los axones cortados de un sitio rostral al nivel del núcleo craneal facial (VII) que se proyecta al preBötC y entrega péptidos similares a la bombesina, a saber, el péptido liberador de gastrina (GRP) y la neuromedina-B (NMB). [ 61 ] La producción de ráfagas tanto inspiratorias (relacionadas con la eupnea) como de suspiros parece involucrar a la mayoría de las neuronas excitadoras en el preBötC [ 59 ] [ 60 ] (aunque véase [ 62 ] ). Sin embargo, cada tipo de actividad rítmica parece depender de diferentes mecanismos. El ritmo del suspiro depende de mecanismos sinápticos que involucran canales de calcio de tipo P/Q, lo que sugiere que existe un subconjunto de neuronas con sinapsis especializadas para la generación de este tipo de ritmo, ya que solo un número muy pequeño de neuronas respiratorias recibe entradas glutamatérgicas que dependen de corrientes de calcio de tipo P/Q, o enfatizando la necesidad de la entrada de calcio para producir suspiros. [ 63 ] [ 64 ] [ 62 ] El ritmo de ráfaga del suspiro también depende de la activación del receptor mGluR8. [ 65 ] [ 66 ]Además, si la red preBötC genera un ritmo predominantemente eupneico o un ritmo de suspiro parece depender de la modulación de la acetilcolina (actividad del receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) PMID 18287547. Se ha identificado un subconjunto de neuronas preBotC activas durante el suspiro, pero no durante la eupnea, las llamadas neuronas "solo de suspiro" PMID 18287547. Adicionalmente, se ha identificado un subconjunto diferente de neuronas preBotC que tienen propiedades de ráfagas ritmogénicas que incluso después de ser aisladas sinápticamente, parecen generar intrínsecamente ritmos tanto eupneicos como similares al suspiro PMID 18287547; de manera similar al comportamiento de la red, si estas neuronas generan actividad eupneica o similar al suspiro depende de la activación del mAChR. Los estudios anteriores sugieren que tanto los mecanismos intrínsecos como los sinápticos contribuyen a la ritmogénesis eupneica y del suspiro.

Jadeando

Bajo niveles bajos de oxígeno, el preBötC reorganiza su actividad para generar un patrón rítmico relacionado con el jadeo. Se propone que el ritmo del jadeo juega un papel crítico en la autorreanimación, cuyo fallo puede contribuir al Síndrome de Muerte Súbita del Lactante (SMSL) o ser la causa subyacente del mismo. Las ráfagas rítmicas de actividad neuronal relacionadas con el jadeo generadas por el preBötC se caracterizan por un tiempo de ascenso más rápido y una duración más corta que la eupnea, y la actividad del jadeo ocurre con una frecuencia menor que la eupnea. [ 67 ] Cuando se encuentra bajo un estado de baja oxigenación (hipoxia), la red respiratoria responde pasando a una fase de aumento seguida de una fase de depresión, controlada en el pre-BötC. [ 63 ] Durante la fase de depresión, la ráfaga inspiratoria cambia de una ráfaga en forma de campana de aumento a una ráfaga decreciente, una característica primaria del jadeo. Los patrones de descarga neuronal se alteran durante la inhibición sináptica deprimida , evidencia de una reorganización de la red, presumiblemente atribuible a cambios en las fuerzas de conectividad sináptica, así como a modificaciones en las propiedades intrínsecas de las neuronas preBötC ritmogénicas. [ 68 ] Los neuromoduladores excitatorios, incluyendo la serotonina (también conocida como 5-HT) que actúa a través de los receptores 5-HT tipo 2a PMID 16525041 y la norepinefrina que actúa a través de los receptores alfa-2 PMID 21615559, probablemente juegan un papel importante en la activación de mecanismos ritmogénicos persistentes dependientes del sodio propuestos para subyacer a la actividad de jadeo.

En resumen, el preBötC da lugar a más de un ritmo respiratorio: inspiratorio (eupnea), suspiro y jadeo. Esta única red neuronal puede crear múltiples patrones rítmicos respiratorios y, por sí sola, es necesaria y suficiente para generar dichos ritmos.

Sitios respiratorios y núcleos vecinos

Ubicado dentro de la médula ventrolateral , el complejo pre-Bötzinger contiene subredes que poseen sinapsis distintas y propiedades de membrana intrínsecas. [ 69 ] En mamíferos, el sistema de red respiratoria y los núcleos que controlan la modulación de la respiración se encuentran a lo largo del eje neuronal. Las redes neuronales involucradas en la función respiratoria se encuentran en la columna respiratoria ventral (VRC). De rostral a caudal , estas redes incluyen el complejo núcleo retrotrapezoidal/grupo respiratorio parafacial (RTN/pFRG) [ 70 ] [ 71 ] el complejo Bötzinger, [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] el complejo preBötzinger (preBötC), así como las divisiones rostral y caudal del grupo respiratorio ventral (rVRG y cVRG). [ 75 ] La protuberancia dorsal, incluyendo el Kölliker-Fuse [ 76 ] y los núcleos parabraquiales, desempeña un papel importante en el control respiratorio y la generación del ritmo. Otras áreas que ayudan en el control de la respiración son el cerebelo , la neocorteza y la sustancia gris periacueductal (habla y respiración), aunque los mecanismos aún no están bien explicados. Se han mapeado proyecciones monosinápticas al preBötC. [ 77 ] También se han mapeado proyecciones eferentes del preBötC a otros sitios respiratorios y no respiratorios en todo el cerebro y el sistema nervioso central. [ 78 ] [ 51 ]

Mecanismo de generación de ritmo

El mecanismo exacto de la generación y transmisión del ritmo a los núcleos motores sigue siendo controvertido y objeto de mucha investigación [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 63 ]

Corrientes iónicas

Corriente persistente de sodio ( I NaP )

Existen varias corrientes de entrada que se proponen para ayudar a producir potenciales de acción y descargas en las neuronas marcapasos. Hay dos corrientes de sodio dependientes de voltaje principales que contribuyen a la despolarización y al disparo de potenciales de acción en las neuronas. La corriente de sodio rápida y transitoria produce una gran despolarización que dispara el potencial de acción inicial en las neuronas; sin embargo, esta corriente se inactiva rápidamente y no ayuda a mantener la actividad de descarga en las neuronas. [ 83 ] Para lograr descargas, una corriente de sodio persistente proporciona suficiente despolarización para facilitar el disparo de potenciales de acción durante una descarga. [ 84 ] A diferencia de la corriente de sodio rápida y transitoria, la corriente de sodio persistente (I NaP ) se activa a potenciales de membrana muy bajos y tiene una inactivación mucho más lenta, lo que permite a las neuronas disparar potenciales de acción intrínsecamente a potenciales de membrana subumbrales. [ 83 ] Los estudios han demostrado que la inactivación de esta corriente de sodio persistente ayuda a terminar las descargas en las neuronas marcapasos. El tiempo que tarda la neurona I NaP en reactivarse determina el intervalo entre cada descarga. Esta neurona puede recibir impulsos sinápticos y diferentes cantidades de corrientes de entrada y salida para regular el tiempo entre cada descarga, lo que, en última instancia, ayuda a generar un patrón respiratorio específico.

NALCN

Se ha planteado la hipótesis de que los canales de fuga de sodio NALCN generan una corriente de entrada que puede desempeñar un papel importante en la modulación de la actividad de descarga y de potenciales de acción. [ 83 ] Estos canales catiónicos no selectivos pueden proporcionar una corriente de sodio independiente del voltaje que también ayuda a despolarizar ligeramente las neuronas. Los canales están regulados por receptores acoplados a proteínas G que pueden activar o inhibir los canales NALCN dependiendo del neurotransmisor que se une al receptor y de la vía de señalización específica involucrada. La activación de los receptores muscarínicos M3 por acetilcolina y de NK1 por la sustancia P aumenta significativamente las corrientes NALCN, mientras que la activación de CaSR por calcio detiene el flujo de las corrientes. Dado que los canales de fuga de sodio NALCN pueden contribuir a la despolarización de las neuronas, su regulación por receptores acoplados a proteínas G puede ser vital para la alteración de los ritmos de descarga y respiración.

Corriente catiónica no específica activada por calcio ( I CAN )

Otras corrientes de entrada que ayudan a generar picos y ráfagas intrínsecas en las neuronas marcapasos son la corriente de calcio y las corrientes no específicas activadas por calcio (I CAN ). [ 83 ] Cuando una neurona se despolariza, los canales de calcio dependientes de voltaje se activan y el calcio puede fluir hacia la célula, lo que generalmente conduce a la liberación de neurotransmisores. Los colorantes sensibles al calcio han demostrado que las concentraciones internas de calcio aumentan durante las ráfagas. La activación de diferentes canales de calcio tiene efectos distintos en la actividad de las neuronas en el complejo pre-Bötzinger. Se sabe que los canales de calcio de tipo L aumentan la frecuencia de los potenciales de acción en algunas neuronas, lo que podría ser la razón por la que se ha observado un influjo de calcio a través de estos canales durante el aumento cuando los tejidos tienen bajos niveles de oxígeno. Los canales de calcio de tipo P/Q son los principales responsables de la liberación de neurotransmisores que excitan o activan las neuronas postsinápticas. Estudios han demostrado que el bloqueo de estos canales conduce a la inhibición de los suspiros, lo que indica que el flujo de calcio a través de estos canales es necesario para los suspiros. Otras investigaciones también han sugerido que el flujo de calcio a través de los canales de calcio de tipo N es esencial para la respiración normal y es responsable de la activación de los canales de potasio dependientes de calcio. Las corrientes catiónicas no selectivas activadas por calcio son importantes para la actividad intrínseca de disparo y descarga en las neuronas marcapasos CS. Los receptores metabotrópicos de glutamato 1/5 parecen ser importantes para el aumento del calcio intracelular que activa I CAN . La descarga inicial en una neurona generalmente conduce a la activación de la corriente transitoria de sodio y los varios tipos de corrientes de calcio. Estas corrientes despolarizan la célula lo suficiente como para activar los receptores NMDA e I CAN , lo que ayuda a la célula a regenerar sus descargas.

La relación entre las corrientes de entrada y salida ayuda a determinar la actividad de las neuronas marcapasos en el complejo pre-Bötzinger. Las principales corrientes de salida involucradas en la regulación de la actividad neuronal son las corrientes de potasio. [ 83 ] Aunque el papel exacto de las corrientes de potasio aún se está investigando, parece que las corrientes de fuga de potasio y sodio son cruciales para la ritmicidad del complejo pre-Bötzinger. Las corrientes transitorias de potasio de tipo A son más comunes en las neuronas que participan en el proceso de inspiración. Cuando las corrientes de potasio de tipo A se bloquearon con 4-AP en cortes del complejo pre-Bötzinger, se vieron afectadas las descargas sincronizadas en las neuronas inspiratorias, así como la comunicación con los grupos motores hipoglosos que ayudan a regular la respiración. Esto sugiere que las corrientes transitorias de potasio de tipo A son necesarias para las descargas sincronizadas en las neuronas inspiratorias y para un control respiratorio efectivo. Otros canales de potasio, como los canales de potasio dependientes de calcio de gran conductancia y los canales de potasio dependientes de cloruro de sodio, parecen terminar los potenciales de descarga en las neuronas. Además, los canales de potasio dependientes de ATP ayudan a las neuronas a detectar cambios en los niveles de energía u oxígeno para modificar los patrones respiratorios. Estos canales se activan por disminuciones de ATP, lo que sugiere que proporcionan la hiperpolarización necesaria durante la hipoxia .

Neuromodulación de la ritmicidad preBötC

Se ha demostrado que varios compuestos sintéticos actúan sobre neuronas específicas del preBötC, siendo la mayoría agonistas o antagonistas selectivos de subtipos de receptores en neuronas cercanas. Dado que muchas de estas neuronas expresan receptores de GABA , glutamato , serotonina [ 85 ] y adenosina , los compuestos químicos diseñados específicamente para unirse a estos sitios son los más eficaces para alterar el ritmo respiratorio.

La adenosina modula la salida del preBötC a través de la activación de los subtipos de receptores A 1 y A 2A . [ 86 ] [ 87 ] Se ha demostrado que un agonista del receptor de adenosina A 1 deprime la ritmogénesis del preBötC independientemente de los neurotransmisores GABA y glicina en preparaciones in vitro de ratones de 0 a 7 días de edad. [ 88 ] Otro fármaco sintético específico para el subtipo de receptor de adenosina A 2A es el CGS-21680 que ha demostrado causar apneas en crías de rata de 14 a 21 días de edad in vivo . Por esta razón, se ha utilizado como modelo para estudiar condiciones patológicas como la apnea de la prematuridad y el síndrome de muerte súbita del lactante .

La compleja regulación del ritmo respiratorio implica la integración de múltiples moléculas de señalización y la activación de numerosos receptores metabotrópicos e ionotrópicos diversos . [ 83 ] Estos incluyen norepinefrina, serotonina, acetilcolina , sustancia P, ATP , TRH , somatostatina , dopamina , endorfinas y adenosina , que a su vez activan receptores acoplados a proteínas G para producir las diversas respuestas mediadas por el complejo pre-Bötzinger.

Las neuronas no marcapasos y marcapasos involucradas en la inspiración son estimuladas por la NE. [ 63 ] Se encuentran dentro del pre-BötC y actúan a través de mecanismos alfa-1 , alfa-2 y beta-noradrenérgicos. La NE induce descargas dependientes de I CAN en neuronas no marcapasos activas y despolariza los marcapasos CI, aumentando la frecuencia de sus descargas. En los marcapasos CS, la NE aumenta solo la amplitud del potencial de impulso despolarizante y el número de potenciales de acción durante la descarga, [ 63 ] pero no afecta la frecuencia de descarga en los marcapasos CS, a diferencia de lo que ocurre en los marcapasos CI.

Las neuronas serotoninérgicas también participan en los sistemas respiratorios. [ 63 ] Sus acciones son diversas y dependen del nivel de actividad y la especie del animal. La serotonina desempeña un papel fundamental en la alteración de las neuronas marcapasos implicadas en el jadeo y la actividad respiratoria normal. [ 83 ] El bloqueo del receptor 5-HT2 elimina las descargas que se producen en las neuronas marcapasos y conduce a la abolición de los jadeos. Por lo tanto, el bloqueo de este receptor es problemático, especialmente en el SMSL, porque el jadeo es un mecanismo importante implicado en la autorreanimación. La falta de unión de la serotonina al receptor de serotonina 2 conduce a la incapacidad de autorreanimación debido a la falta de impulso para jadear.

La sustancia P , un modulador peptídico, también desempeña un papel en la neuromodulación del pre-BötC. [ 63 ] A menudo se libera junto con otros neurotransmisores. La sustancia P activa la frecuencia inspiratoria a nivel de la red y los sistemas conductuales. A nivel celular, la sustancia P participa en la despolarización lenta de las neuronas no marcapasos, lo que provoca un aumento en la tasa de disparo de potenciales de acción. El neuropéptido también puede activar los marcapasos CS y, de forma menos drástica, los marcapasos CI. Esto conduce a un aumento en la amplitud, frecuencia y duración de las ráfagas. Cuando la sustancia P se libera junto con la serotonina, desempeña un papel crucial en la respuesta hipóxica. [ 83 ] Esto ocurre porque la sustancia P estabiliza el ritmo respiratorio mediante la despolarización de las neuronas y la activación de las neuronas marcapasos.

La acetilcolina desempeña un importante papel modulador en el sistema respiratorio al alterar los receptores nicotínicos y muscarínicos. [ 83 ] La supresión de los receptores muscarínicos y la activación de los receptores nicotínicos debido a la exposición prenatal a la nicotina se han relacionado con el SMSL. Esto se debe a la reducción de la transmisión sináptica excitatoria en un núcleo y al aumento de la excitabilidad en las neuronas motoras causado por la activación nicotínica.

Muchos otros neuromoduladores intervienen en la respiración. Los mencionados anteriormente son solo tres ejemplos.

Cambios homeostáticos en la ritmicidad del preBötC

La investigación de la respuesta respiratoria a la hipoxia intermitente aguda (HIA), episodios repetidos de hipoxia , revela una conexión con varios trastornos respiratorios, como el síndrome de Rett y la apnea obstructiva del sueño . [ 63 ] La HIA conduce a aumentos persistentes en la frecuencia respiratoria y amplitud de las ráfagas neuronales motoras integradas in vivo. [ 63 ] Estos cambios que duran 90 minutos o más se denominan facilitación a largo plazo (FLP). La HIA causa cambios homeostáticos en múltiples sitios del sistema respiratorio; el pre-BötC es probablemente el sitio de la FLP, ya que la hipoxia intermitente causa un aumento en la frecuencia persistente después de la hipoxia continua. El sistema respiratorio está regulado por múltiples formas de plasticidad sináptica a largo plazo. El papel de la inhibición sináptica se ha demostrado generalizado y crítico dentro de la red respiratoria del complejo espiratorio de Botzinger , a través de técnicas de correlación cruzada y mapeo antidrómico . Las conexiones inhibitorias descubiertas indican su capacidad para conectar diferentes clases de neuronas, su importancia en la regulación del intervalo de inspiración y su capacidad para controlar el potencial impulsor de las neuronas respiratorias. Estas características demuestran la interacción entre el grupo respiratorio parafacial y el complejo pre-Bötzinger, lo que permite que la espiración activa se produzca mediante la inhibición sináptica dentro de la red respiratoria. La inhibición sináptica es fundamental para que el complejo pre-Bötzinger se comunique con otros centros respiratorios y genere actividad respiratoria.

Las neuronas inhibitorias glicinérgicas y GABAérgicas constituyen la mitad de todas las neuronas inspiratorias. La exposición del complejo pre-Bötzinger a estos neurotransmisores inhibitorios produce la naturaleza rítmica asociada a la respiración. El bloqueo de esta inhibición por glicina o GABA hace que sus neuronas sean incapaces de pasar de la fase activa a la fase inspiratoria, lo que se demuestra por una actividad inspiratoria más corta (como se observa in vivo ). [ 83 ] Sin embargo, la ausencia de sinapsis inhibitorias aún produjo una actividad respiratoria rítmica in vitro e in situ . Esto se debe en gran medida a que el ritmo respiratorio resulta de numerosos aspectos, y la inhibición sináptica desempeña solo una parte.

receptor AMPA

Además de la regulación sináptica inhibitoria del ritmo respiratorio dentro del complejo pre-Bötzinger, también existe un componente excitatorio que utiliza principalmente receptores AMPA . [ 83 ] La generación de inspiraciones se debe a una cascada de señalización que implica un influjo transitorio de Ca2+ como resultado de la activación de un receptor postsináptico por glutamato. Además del papel del glutamato en la activación del impulso sináptico de la inspiración, también se entiende que las neuronas marcapasos, con propiedades autónomas dependientes del voltaje, también son responsables de la generación del ritmo respiratorio. La evidencia de esto se observa cuando se aíslan neuronas dentro del complejo pre-Bötzinger, lo que produce ráfagas rítmicas debido a microredes acopladas sinápticamente.

Sin embargo, la generación del ritmo respiratorio requiere otros componentes excitatorios, como el glutamato, para producir una amplia gama de funciones conductuales, incluyendo la actividad eupneica y el suspiro. [ 83 ] El complejo pre-Bötzinger es responsable de generar la amplia variedad de componentes que conforman el ritmo respiratorio. La realización de estas actividades precisas requiere poblaciones neuronales distintas que se superponen para permitir la generación de diferentes acciones respiratorias. La actividad eupneica se genera utilizando el mecanismo excitatorio a través del receptor de glutamato NMDA. Los suspiros tienen una generación diferencial originada por neuronas marcapasos. El complejo pre-Bötzinger es capaz de generar actividades rítmicas diferenciales debido a la intrincada integración de propiedades modulatorias, sinápticas e intrínsecas de las neuronas involucradas.

Detección de oxígeno

Además de su participación en la generación del ritmo respiratorio, el complejo pre-Bötzinger también es capaz de integrar información sensorial de cambios en el entorno bioquímico, particularmente oxígeno. La capacidad de detectar hipoxia focal provoca una respuesta excitatoria en la salida motora responsable de la respiración, lo que causa alteraciones en el patrón de disparo de las neuronas dentro del complejo pre-Bötzinger. [ 83 ] Entre estos cambios se encuentra la transición de una red completamente integrada que involucra redes complejas y mecanismos autónomos, a un sistema dependiente de la actividad de neuronas marcapasos a través de la activación de la corriente de sodio. La hipoxia produce jadeo debido a la mayor dependencia de la corriente de sodio y la superposición de redes entre la generación del ritmo respiratorio y la sensibilización intrínseca al oxígeno.

Patologías y el preBötC

Las alteraciones en los procesos neuromoduladores que actúan sobre los canales iónicos , los receptores y los segundos mensajeros se han asociado con numerosas afecciones fisiopatológicas , como el síndrome de Rett y el síndrome de muerte súbita del lactante .

La respiración rítmica se adapta continuamente a la postura, el nivel de actividad y el habla, y puede revelar si una persona está tranquila, agitada o asustada. La plasticidad de los mecanismos implicados en el comportamiento respiratorio está modulada, en parte, por el preBötC. Su alteración provoca una pérdida irreversible o una grave alteración de la respiración in vivo . La frecuencia y la amplitud cambian según las demandas conductuales y metabólicas del organismo que controla. Por lo tanto, la respiración es extremadamente sensible al estado interno del organismo.

Enfermedades asociadas

Véase también

Referencias

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