CXL 1020

CXL 1020 es un fármaco experimental que se está investigando como tratamiento para la insuficiencia cardíaca aguda descompensada . CXL 1020 funciona como donante de nitroxilo ; el nitroxilo es la versión reducida y protonada del óxido nítrico . ^{[ 1 ]} El nitroxilo es capaz de mejorar la contractilidad del ventrículo izquierdo sin aumentar la frecuencia cardíaca al modificar el ciclo normal de Ca ²⁺ a través del retículo sarcoplásmico ^{[ 2 ]} , así como al aumentar la sensibilidad de los miofilamentos cardíacos al Ca ²⁺ . ^{[ 3 ]}

Los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada presentan una disminución de la función sistólica y/o diastólica del ventrículo izquierdo . ^{[ 4 ]} La disfunción ventricular puede ser consecuencia de una disminución del ciclo del Ca ²⁺ del retículo sarcoplásmico y una disminución correspondiente de la contracción de los cardiomiocitos . ^{[ 2 ]} La reducción de la función ventricular limita la capacidad de los ventrículos para llenarse de sangre y bombearla al resto del cuerpo.

Existen dos mecanismos mediante los cuales CXL 1020 puede mejorar el movimiento de Ca ²⁺ dentro y fuera del retículo sarcoplásmico. La CaATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA) es una bomba de iones dependiente de energía que se encuentra en el retículo sarcoplásmico de los miocitos cardíacos y es responsable de transportar Ca ²⁺ dentro del citosol de regreso al lumen del retículo sarcoplásmico. ^{[ 2 ]} El grupo nitroxilo que dona CXL 1020 inicia la glutatiónación de SERCA en el sitio de cisteína 674, lo que a su vez activa el transporte de Ca2+ dependiente de ATP. ^{[ 5 ]} Por lo tanto, la estimulación de SERCA conduce a una captación acelerada de Ca ²⁺ del citosol del miocito cardíaco.

En segundo lugar, el grupo nitroxilo de CXL 1020 interactúa con los receptores de rianodina (RyR), específicamente con RyR2 , que es la forma predominante en el tejido cardíaco. ^{[ 6 ]} Los receptores de rianodina se localizan en la membrana del retículo sarcoplásmico y liberan el Ca2 ⁺ necesario para la activación de los miofilamentos (Guyton, 2006). El nitroxilo interactúa con RyR2 para aumentar la probabilidad de apertura del receptor de rianodina, potenciando así la liberación de Ca2 ⁺ del retículo sarcoplásmico. Se cree que el nitroxilo modifica la función de RyR2 mediante su interacción con los grupos tiol presentes en el receptor, aunque se desconoce el mecanismo exacto. ^{[ 6 ]}

También se ha demostrado que el nitroxilo aumenta la sensibilidad de los miocitos cardíacos al Ca²⁺ ^, lo que a su vez incrementa la fuerza de contracción. Se hipotetiza que el nitroxilo interactúa con los grupos tiol presentes en las proteínas de los miofilamentos para aumentar la fuerza máxima activada por Ca²⁺ ^del miofilamento, aunque se desconoce el efecto exacto del nitroxilo sobre el miofilamento. ^{[ 3 ]}