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CYP2R1

CYP2R1 es el citocromo P450 2R1 , una enzima que es la principal vitamina D 25-hidroxilasa . [ 5 ] [ 6 ] En humanos, está codificada por el gen CYP2R1 ubicado en el cromosoma 11...

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CYP2R1 es el citocromo P450 2R1 , una enzima que es la principal vitamina D 25-hidroxilasa . [ 5 ] [ 6 ] En humanos, está codificada por el gen CYP2R1 ubicado en el cromosoma 11p15.2. [ 7 ] Se expresa en el retículo endoplasmático del hígado , donde realiza el primer paso en la activación de la vitamina D catalizando la formación de 25-hidroxivitamina D. [ 8 ]

La actividad de la vitamina D 25-hidroxilasa también la poseen otras enzimas del citocromo P450, en particular CYP27A1 , que se encuentra en las mitocondrias . [ 8 ] [ 9 ]

Función

CYP2R1 pertenece a la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . [ 10 ] Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan numerosas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. [ 10 ]

La enzima CYP2R1 está presente en el retículo endoplasmático del hígado (la fracción microsomal ). Posee actividad 25-hidroxilasa, la cual convierte el colecalciferol (vitamina D₃ ) en calcifediol (25-hidroxivitamina D₃ , también conocido como calcidiol), la principal forma circulante de la vitamina. [ 8 ] [ 9 ]

Representación en 2D de la estructura química del colecalciferol.
colecalciferol
CYP2R1
O 2
H 2 O
Flecha de reacción hacia la derecha con sustrato(s) menor(es) desde la parte superior izquierda y producto(s) menor(es) hacia la parte superior derecha.
 
 
 
Representación en 2D de la estructura química del calcifediol.
calcifediol

La CYP2R1 también hidroxila el ergocalciferol (vitamina D₂ ) , derivado de fuentes dietéticas, transformándolo en 25-hidroxivitamina D₂ ( ercalcidiol). [ 8 ] Estas formas 25-hidroxiladas de vitamina D, conocidas en conjunto como 25(OH)D, se unen fuertemente a la proteína transportadora de vitamina D en la sangre y son las principales formas circulantes de vitamina D. Estas se miden comúnmente para determinar el estado de vitamina D de una persona y establecer una deficiencia de vitamina D. [ 11 ]

El calcifediol se convierte posteriormente por la acción de la 25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilasa en calcitriol , la forma activa de la vitamina D3 que se une al receptor de vitamina D (VDR) y media la mayoría de las acciones hormonales fisiológicas de la vitamina D. [ 5 ]

Importancia clínica

La conversión de vitamina D, especialmente colecalciferol, a 25(OH)D (calcifediol) es uno de los pasos clave en el sistema hormonal de la vitamina D. Anteriormente se creía que la actividad enzimática CYP2R1 que lleva a cabo este proceso se expresaba de forma constitutiva y era estable, por lo que la concentración sérica de 25(OH)D era una medida del aporte de vitamina D. [ 9 ]

Ahora se sabe que el CYP2R1 está regulado, y las variaciones en su expresión y actividad afectan los niveles circulantes de 25(OH)D. [ 9 ] Se han encontrado niveles bajos de actividad del CYP2R1 después de 24 horas de ayuno , en la obesidad , la diabetes tipo 1 y tipo 2 [ 12 ] y disminuyen con glucocorticoides como la dexametasona . [ 9 ] Se sabe que estas condiciones están relacionadas con niveles bajos de 25(OH)D en sangre, donde incluso grandes dosis de vitamina D pueden no producir una mejoría, lo que puede explicarse por la baja actividad de la enzima. [ 9 ]

Variaciones polimórficas en CYP2R1

Las variaciones polimórficas en el gen CYP2R1 tienen el mayor efecto en las concentraciones séricas individuales de 25(OH)D en comparación con otras variaciones genéticas. [ 13 ] Una mutación hereditaria en el gen CYP2R1 L99P, que resulta en la sustitución de un residuo de prolina por uno de leucina en el codón 99, elimina la actividad enzimática y se asocia con el raquitismo dependiente de vitamina D tipo IB. Otra variante es K242N, donde la lisina en la posición 242 es sustituida por asparagina , da un fenotipo similar. [ 14 ] Los síntomas son niveles circulantes bajos de 25(OH)D y síntomas clásicos de deficiencia de vitamina D. [ 5 ] [ 15 ]

Mapa interactivo de la ruta

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]

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Vía de síntesis de la vitamina D ( ver / editar )
  1. ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531" .

Estudios en ratones

Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función de CYP2R1. Se han generado ratones con deleción de Cyp2r1 y de Cyp2r1 y Cyp27a1 . [ 16 ] Se ha generado una línea de ratones con deleción condicional llamada Cyp2r1 tm1b(EUCOMM)Wtsi y los animales se han sometido a una evaluación fenotípica estandarizada . [ 17 ] [ 18 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000186104 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000030670 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 Cheng JB, Motola DL, Mangelsdorf DJ, Russell DW (septiembre de 2003). "Desorfanización del citocromo P450 2R1: una vitamina D 25-hidroxilasa microsómica" . J Biol Chem . 278 (39): 38084–93 . doi : 10.1074/jbc.M307028200 . PMC 4450819. PMID 12867411 .  
  6. ↑ Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW (mayo de 2004). "Evidencia genética de que la enzima CYP2R1 humana es una 25-hidroxilasa de vitamina D clave" . Proc Natl Acad Sci USA . 101 (20): 7711– 5. Bibcode : 2004PNAS..101.7711C . doi : 10.1073/pnas.0402490101 . PMC 419671. PMID 15128933 .  
  7. ↑ "Gen Entrez: CYP2R1 citocromo P450, familia 2, subfamilia R, polipéptido 1" .
  8. 1 2 3 4 Bikle DD (marzo de 2014). "Metabolismo de la vitamina D, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas" . Química y Biología . 21 (3): 319– 29. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.12.016 . PMC 3968073. PMID 24529992 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 Bouillon R, Bikle D (noviembre de 2019). "Metabolismo de la vitamina D revisado: caída de dogmas" . Journal of Bone and Mineral Research (Revisión). 34 (11): 1985– 1992. doi : 10.1002/jbmr.3884 . PMC 9000993. PMID 31589774 .  
  10. 1 2 Nelson DR (dic. 2002). "Comparación de P450 de humanos y fugu: 420 millones de años de evolución de P450 de vertebrados". Arch Biochem Biophys . 409 (1): 18– 24. doi : 10.1016/S0003-9861(02)00553-2 . PMID 12464240 . 
  11. ↑ "Oficina de Suplementos Dietéticos - Vitamina D" . ods.od.nih.gov . 9 de octubre de 2020. Consultado el 7 de marzo de 2021 .
  12. ↑ Ramos-Lopez E, Brück P, Jansen T, et al. (2008). "El gen CYP2R1 (vitamina D 25-hidroxilasa) está asociado con la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 y los niveles de vitamina D en alemanes". Diabetes Metab. Res. Rev. 23 ( 8): 631– 6. doi : 10.1002/dmrr.719 . PMID 17607662 . S2CID 376070 .   
  13. ↑ Manousaki D, Dudding T, Haworth S, Hsu YH, Liu CT, Medina-Gómez C, et al. (diciembre de 2018). "La variación de codificación sinónima de baja frecuencia en CYP2R1 tiene grandes efectos sobre los niveles de vitamina D y el riesgo de esclerosis múltiple" . American Journal of Human Genetics . 103 (6): 1053. doi : 10.1016/j.ajhg.2018.11.010 . PMC 6288274. PMID 30526863 .   
  14. ↑ Thacher TD, Levine MA (octubre de 2017). "Mutaciones de CYP2R1 que causan raquitismo por deficiencia de vitamina D". J Steroid Biochem Mol Biol . 173 : 333–336 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2016.07.014 . PMID 27473561. S2CID 1693344 .  
  15. ↑ Molin A, Wiedemann A, Demers N, Kaufmann M, Do Cao J, Mainard L, et al. (septiembre de 2017). "Raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1B (deficiencia de 25-hidroxilasa): ¿una afección rara o una afección mal diagnosticada?" . Journal of Bone and Mineral Research . 32 (9): 1893– 1899. doi : 10.1002/jbmr.3181 . PMID 28548312 .  
  16. ↑ Zhu JG, Ochalek JT, Kaufmann M, Jones G, Deluca HF (septiembre de 2013). "CYP2R1 es un contribuyente importante, pero no exclusivo, a la producción de 25-hidroxivitamina D in vivo" . Proc Natl Acad Sci USA . 110 (39): 15650– 5. Bibcode : 2013PNAS..11015650Z . doi : 10.1073/pnas.1315006110 . PMC 3785760. PMID 24019477 .  
  17. ↑ "Detalles del gen Cyp2r1 del ratón" . www.mousephenotype.org . Consorcio Internacional de Fenotipado de Ratones . Consultado el 8 de marzo de 2021 .
  18. ↑ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, et al. (junio de 2011). " Un recurso de eliminación condicional para el estudio del genoma completo de la función génica del ratón" . Nature . 474 (7351): 337–42 . doi : 10.1038/nature10163 . PMC 3572410. PMID 21677750 .