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Esterol 14-desmetilasa

En enzimología , la esterol 14 α -desmetilasa ( EC 1.14.14.154 , anteriormente 1.14.13.70) o CYP51 es una enzima de la superfamilia del citocromo P450 (CYP). Es una enzima impor...

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En enzimología , la esterol 14 α -desmetilasa ( EC 1.14.14.154 , anteriormente 1.14.13.70) o CYP51 es una enzima de la superfamilia del citocromo P450 (CYP). Es una enzima importante en la biosíntesis de esteroles, responsable de eliminar un grupo metilo del lanosterol (en animales y hongos) o del obtusifoliol (en plantas).

Cataliza una reacción química que generalmente se describe como:

un esteroide 14alfa-metilo + 3 reducidos [NADPH – hemoproteína reductasa] + 3 O2 = un esteroide Delta(14) + formato + 3 oxidados [NADPH – hemoproteína reductasa] + 4 H2O + 4 H(+)

Un ejemplo concreto es:

obtusifoliol + 3 O 2 + 3 NADPH + 3 H +⇌{\displaystyle \rightleftharpoons }4alfa-metil-5alfa-ergosta-8,14,24(28)-trien-3beta-ol + formiato + 3 NADP + + 4 H 2 O

Los cuatro sustratos son obtusifoliol , O₂ , NADPH y H⁺ , mientras que sus cuatro productos son 4α -metil-5α-ergosta-8,14,24(28)-trien-3β-ol, formato , NADP⁺ y H₂O . Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , específicamente a aquellas que actúan sobre donantes apareados, con O₂ como oxidante e incorporación o reducción de oxígeno. El oxígeno incorporado no tiene por qué derivarse de O₂ con NADH o NADPH como un donante, e incorporación de un átomo de oxígeno en el otro donante.

Ergosterol

La 14α-desmetilasa (CYP51) está presente en algunas bacterias, animales, hongos, plantas y algunos protozoos: el único "P450 ubicuo". Aparece en todas las vías de biosíntesis de esteroles conocidas hasta 2007. [ 1 ] En animales (incluidos los humanos), la CYP51A1 cataliza la desmetilación del lanosterol o 24,25-dihidrolanosterol para crear un precursor importante que finalmente se convierte en colesterol , un determinante clave de la permeabilidad y rigidez de las membranas plasmáticas. En hongos, la misma reacción conduce a la producción de ergosterol , que desempeña un papel análogo. [ 2 ] [ 3 ] Las diferencias entre las versiones animales y fúngicas de esta enzima permiten que los medicamentos antimicóticos inhiban la versión fúngica y prevengan la producción de este compuesto clave. [ 4 ]

Nomenclatura

Nomenclatura enzimática

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es esterol,NADPH:oxígeno oxidorreductasa (escisión del 14-metilo). Otros nombres de uso común incluyen obtusufoliol 14-desmetilasa, lanosterol 14-desmetilasa, lanosterol 14alfa-desmetilasa y esterol 14alfa-desmetilasa. Esta enzima participa en la biosíntesis de esteroides . [ 2 ]

Nomenclatura CYP

Estas no son las subfamilias típicas de CYP , ya que los umbrales de identificación de secuencia se han relajado considerablemente. Las subfamilias iniciales se crearon en función de los principales grupos taxonómicos: CYP51A para animales , CYP51B para bacterias , CYP51C para Chromista , CYP51D para Dictyostelium , CYP51E para Euglenozoa y CYP51F para hongos . Estos grupos , basados ​​en organismos de origen, concuerdan bien con las relaciones reales entre las enzimas CYP51 porque, con pocas excepciones, todas derivan de la herencia vertical. [ 5 ]

Los grupos con un solo gen CYP51 por especie se denominan todos con un mismo nombre: CYP51A1 se utiliza para todos los genes CYP51 animales, ya que son ortólogos. Lo mismo ocurre con CYP51B, C, D, E y F. CYP51G (plantas verdes) y CYP51H ( solo monocotiledóneas hasta el momento) tienen números de secuencia individuales, pero esto se debe más bien a la histórica negligencia de la comunidad vegetal respecto a la ortología. [ 6 ]

Algunos organismos poseen CYP51 divergentes adicionales a los que se les asignan nombres de subfamilias separados. A partir de abril de 2026 , el Atlas P450 enumera 64 subfamilias y 248 grupos ortólogos. [ 7 ]

Función

El papel biológico de esta proteína también se comprende bien. Los productos desmetilados de la reacción CYP51 son intermediarios vitales en las vías que conducen a la formación de colesterol en humanos, ergosterol en hongos y otros tipos de esteroles en plantas. [ 5 ] Estos esteroles se localizan en la membrana plasmática de las células, donde desempeñan un papel estructural importante en la regulación de la fluidez y permeabilidad de la membrana y también influyen en la actividad de enzimas, canales iónicos y otros componentes celulares que están incrustados en ella. [ 3 ] [ 8 ] [ 9 ] Con la proliferación de enfermedades inmunosupresoras como el VIH/SIDA y el cáncer , los pacientes se han vuelto cada vez más vulnerables a las infecciones fúngicas oportunistas (Richardson et al.). Buscando nuevas formas de tratar dichas infecciones, los investigadores de fármacos han comenzado a dirigirse a la enzima 14α-desmetilasa en hongos; la destrucción de la capacidad de la célula fúngica para producir ergosterol causa una alteración de la membrana plasmática, lo que resulta en fuga celular y, en última instancia, en la muerte del patógeno ( DrugBank ).

Los azoles son actualmente la clase más popular de antifúngicos utilizados tanto en entornos agrícolas como médicos. [ 4 ] Estos compuestos se unen como sexto ligando al grupo hemo en CYP51, alterando así la estructura del sitio activo y actuando como inhibidores no competitivos . [ 10 ] La eficacia de los imidazoles y triazoles (subclases comunes de azoles ) como inhibidores de la 14α-desmetilasa se ha confirmado mediante varios experimentos. Algunos estudios prueban los cambios en la producción de importantes intermediarios de ergosterol posteriores en presencia de estos compuestos. [ 11 ] Otros estudios emplean espectrofotometría para cuantificar las interacciones azol-CYP51. [ 4 ] La coordinación de los azoles al grupo hemo prostético en el sitio activo de la enzima causa un cambio característico en la absorbancia de CYP51 , creando lo que comúnmente se conoce como un espectro de diferencia de tipo II. [ 12 ] [ 13 ]

El uso prolongado de azoles como antifúngicos ha dado lugar a la aparición de resistencia a los fármacos en ciertas cepas de hongos. [ 4 ] Las mutaciones en la región codificante de los genes CYP51, la sobreexpresión de CYP51 y la sobreexpresión de transportadores de eflujo de membrana pueden conducir a la resistencia a estos antifúngicos. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] En consecuencia, el enfoque de la investigación sobre azoles está comenzando a cambiar hacia la identificación de nuevas formas de sortear este importante obstáculo. [ 4 ]

Estructura

A finales de 2007, se habían resuelto 6 estructuras para esta clase de enzimas, con los códigos de acceso PDB : PDB : 1H5Z ,PDB : 1U13 ,PDB : 1X8V ,PDB : 2BZ9 ,PDB : 2CI0 yPDB : 2CIB .

Referencias

  1. ↑ Lepesheva, GI; Waterman, MR (marzo de 2007). "Citocromo P450 esterol 14alfa-desmetilasa (CYP51), un P450 en todos los reinos biológicos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1770 (3): 467–77 . doi : 10.1016/j.bbagen.2006.07.018 . PMC 2324071. PMID 16963187 .  
  2. 1 2 Lepesheva GI, Waterman MR (marzo de 2007). "Esterol 14alfa-desmetilasa citocromo P450 (CYP51), un P450 en todos los reinos biológicos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1770 (3): 467– 77. doi : 10.1016/j.bbagen.2006.07.018 . PMC 2324071. PMID 16963187 .  
  3. 1 2 Daum G, Lees ND, Bard M, Dickson R (diciembre de 1998). "Bioquímica, biología celular y biología molecular de los lípidos de Saccharomyces cerevisiae". Yeast . 14 (16): 1471– 510. doi : 10.1002/(SICI)1097-0061(199812)14:16 < 1471::AID-YEA353 > 3.0.CO ; 2-Y . PMID 9885152 . 
  4. 1 2 3 4 5 Becher R, Wirsel SG (agosto de 2012). "Citocromo P450 esterol 14α-desmetilasa (CYP51) fúngico y resistencia a los azoles en patógenos de plantas y humanos". Microbiología Aplicada y Biotecnología . 95 (4): 825– 40. doi : 10.1007/s00253-012-4195-9 . PMID 22684327. S2CID 17688962 .  
  5. 1 2 Lepesheva GI, Waterman MR (enero de 2011). "Base estructural para la conservación en la familia CYP51" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1814 (1): 88– 93. doi : 10.1016 / j.bbapap.2010.06.006 . PMC 2962772. PMID 20547249 .  
  6. ↑ Nelson, David; Werck-Reichhart, Danièle (abril de 2011). "Una visión de la evolución de las plantas centrada en el P450". The Plant Journal . 66 (1): 194– 211. doi : 10.1111/j.1365-313X.2011.04529.x . PMID 21443632. La denominación de los CYP de las plantas se realizó sin tener en cuenta la ortología. Esto aumenta enormemente el número de nombres de CYP de plantas. 
  7. ↑ "Subfamilias de CYP51" . p450atlas.org .
  8. ↑ Abe F, Usui K, Hiraki T (septiembre de 2009). "El fluconazol modula la rigidez de la membrana, la heterogeneidad y la penetración de agua en la membrana plasmática en Saccharomyces cerevisiae". Biochemistry . 48 (36): 8494– 504. doi : 10.1021/bi900578y . PMID 19670905 . 
  9. ↑ "Itraconazol (DB01167)" . DrugBank .
  10. ↑ Mullins JG, Parker JE, Cools HJ, Togawa RC, Lucas JA, Fraaije BA, Kelly DE, Kelly SL (2011). " Modelado molecular de la aparición de resistencia a los azoles en Mycosphaerella graminicola" . PLOS ONE . 6 (6) e20973. Bibcode : 2011PLoSO...620973M . doi : 10.1371/journal.pone.0020973 . PMC 3124474. PMID 21738598 .  
  11. ↑ Tuck SF, Patel H, Safi E, Robinson CH (junio de 1991). "Lanosterol 14 alfa-desmetilasa (P45014DM): efectos de los inhibidores de P45014DM en la biosíntesis de esteroles aguas abajo del lanosterol" . Journal of Lipid Research . 32 (6): 893–902 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)41987-X . PMID 1940622 . 
  12. ^ Vanden Bossche H, Marichal P, Gorrens J, Bellens D, Verhoeven H, Coene MC, Lauwers W, Janssen PA (1987). "Interacción de derivados de azol con isoenzimas del citocromo P-450 en levaduras, hongos, plantas y células de mamíferos". Ciencia de los pesticidas . 21 (4): 289– 306. Bibcode : 1987PestS..21..289V . doi : 10.1002/ps.2780210406 .
  13. ↑ Yoshida Y, Aoyama Y (enero de 1987). "Interacción de agentes antifúngicos azólicos con el citocromo P-45014DM purificado de microsomas de Saccharomyces cerevisiae". Farmacología bioquímica . 36 (2): 229– 35. doi : 10.1016/0006-2952(87)90694-0 . PMID 3545213 . 
  14. ↑ Vanden Bossche H, Dromer F, Improvisi I, Lozano-Chiu M, Rex JH, Sanglard D (1998). "Resistencia a fármacos antimicóticos en hongos patógenos". Micología médica . 36 (Supl. 1): 119–28 . PMID 9988500 . 
  15. ↑ Leroux P, Albertini C, Gautier A, Gredt M, Walker AS (julio de 2007). "Mutaciones en el gen CYP51 correlacionadas con cambios en la sensibilidad a los inhibidores de la 14 alfa-desmetilación del esterol en aislamientos de campo de Mycosphaerella graminicola". Pest Management Science . 63 (7): 688– 98. Bibcode : 2007PMSci..63..688L . doi : 10.1002/ps.1390 . PMID 17511023 . 
  16. ↑ Sanglard D, Ischer F, Koymans L, Bille J (febrero de 1998). "Las sustituciones de aminoácidos en la lanosterol 14alfa-desmetilasa del citocromo P-450 (CYP51A1) de aislados clínicos de Candida albicans resistentes a azoles contribuyen a la resistencia a los agentes antifúngicos azólicos" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 42 (2): 241– 53. doi : 10.1128/AAC.42.2.241 . PMC 105395. PMID 9527767 .  
  17. ↑ Cannon RD, Lamping E, Holmes AR, Niimi K, Baret PV, Keniya MV, Tanabe K, Niimi M, Goffeau A, Monk BC (abril de 2009). "Resistencia a fármacos antifúngicos mediada por eflujo" . Clinical Microbiology Reviews . 22 (2): 291– 321, Tabla de contenido. Bibcode : 2009CliMR..22..291C . doi : 10.1128/CMR.00051-08 . PMC 2668233. PMID 19366916 .  
  18. ↑ Nash A, Rhodes J (2018). "Simulaciones de CYP51A de Aspergillus fumigatus en una bicapa modelo proporcionan información sobre la resistencia a los fármacos triazólicos" . Micología Médica . 56 (3): 361– 373. doi : 10.1093/mmy/myx056 . PMC 5895076. PMID 28992260 .  

Lecturas adicionales

  • Bak S, Kahn RA, Olsen CE, Halkier BA (1997). "Clonación y expresión en Escherichia coli de la obtusifoliol 14 alfa-desmetilasa de Sorghum bicolor (L.) Moench, un citocromo P450 ortólogo de las esterol 14 alfa-desmetilasas (CYP51) de hongos y mamíferos" . Plant J. 11 ( 2): 191– 201. Bibcode : 1997PlJ....11..191B . doi : 10.1046/j.1365-313X.1997.11020191.x . PMID 9076987 . 
  • Aoyama Y, Yoshida Y (1991). "Diferentes especificidades de sustrato de la lanosterol 14a-desmetilasa (P-45014DM) de Saccharomyces cerevisiae e hígado de rata para 24-metileno-24,25-dihidrolanosterol y 24,25-dihidrolanosterol". Biochem. Biophys. Res. Commun . 178 (3): 1064– 71. doi : 10.1016/0006-291X(91)91000-3 . PMID 1872829 . 
  • Aoyama Y, Yoshida Y (1992). "El grupo 4 beta-metilo del sustrato no afecta la actividad de la lanosterol 14 alfa-desmetilasa (P-450(14)DM) de la levadura: diferencia entre el reconocimiento del sustrato por las esterol 14 alfa-desmetilasas de levadura y plantas". Biochem. Biophys. Res. Commun . 183 (3): 1266– 72. Bibcode : 1992BBRC..183.1266A . doi : 10.1016/S0006-291X(05)80327-4 . PMID 1567403 . 
  • Alexander K, Akhtar M, Boar RB, McGhie JF, Barton DH (1972). "La eliminación del átomo de carbono 32 como ácido fórmico en la biosíntesis del colesterol". Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (7): 383. doi : 10.1039/C39720000383 .