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Esteroide

Comprobado Estructura del 24-etil- lanostano , un esteroide prototípico con 32 átomos de carbono. Su sistema de anillos centrales (ABCD), compuesto por 17 átomos de carbono,...

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Diagrama químico complejo
Estructura del 24-etil- lanostano , un esteroide prototípico con 32  átomos de carbono. Su sistema de anillos centrales (ABCD), compuesto por 17  átomos de carbono, se muestra con la nomenclatura de anillos y la numeración de átomos aprobadas por la IUPAC . [ 1 ] : 1785f

Un esteroide es un compuesto orgánico con cuatro anillos fusionados (denominados A, B, C y D) dispuestos en una configuración molecular específica .

Los esteroides tienen dos funciones biológicas principales: como componentes importantes de las membranas celulares que alteran la fluidez de la membrana ; y como moléculas de señalización . Algunos ejemplos incluyen el colesterol , las hormonas sexuales estradiol y testosterona , [ 2 ] : 10–19 esteroides anabólicos y el corticosteroide antiinflamatorio dexametasona . [ 3 ] Cientos de esteroides se encuentran en hongos , plantas y animales . Todos los esteroides se fabrican en las células a partir de un esterol : colesterol (animales), lanosterol ( opistocontos ) o cicloartenol (plantas). Estas tres moléculas se producen mediante la ciclación del triterpeno escualeno . [ 4 ]

Estructura

El núcleo esteroideo ( estructura central ) se llama gonano (ciclopentanoperhidrofenantreno). [ 5 ] Típicamente está compuesto por diecisiete átomos de carbono , unidos en cuatro anillos fusionados: tres anillos de ciclohexano de seis miembros (anillos A, B y C en la primera ilustración) y un anillo de ciclopentano de cinco miembros (el anillo D). Los esteroides varían por los grupos funcionales unidos a este núcleo de cuatro anillos y por el estado de oxidación de los anillos. Los esteroles son formas de esteroides con un grupo hidroxilo en la posición tres y un esqueleto derivado del colestano . [ 1 ] : 1785f [ 6 ] Los esteroides también pueden modificarse de forma más radical, como por cambios en la estructura del anillo, por ejemplo, cortando uno de los anillos. Cortar el anillo B produce secosteroides, uno de los cuales es la vitamina D 3 .

Diagrama completo de un esteroide
Representación que llena el espacio
Diagrama de bolas y varillas del mismo esteroide
Representación de bola y palo
La 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) es un esteroide. Se ilustra la forma de los cuatro anillos de la mayoría de los esteroides (átomos de carbono en negro, oxígeno en rojo e hidrógeno en gris). La "lámina" no polar de hidrocarburo en el centro (gris, negro) y los grupos polares en los extremos opuestos (rojo) son características comunes de los esteroides naturales. La 5α-DHP es una hormona esteroide endógena y un intermediario biosintético .

Nomenclatura

Anillos y grupos funcionales

Diagrama químico
Estereoisómeros 5α y 5β del esteroide [ 1 ] : 1786f

Los esteroides reciben su nombre del esterol colesterol [ 7 ] , que fue descrito por primera vez en cálculos biliares a partir del griego antiguo chole- ' bilis ' y stereos 'sólido'. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

El gonano , también conocido como esterano o ciclopentanoperhidrofenantreno, núcleo de todos los esteroides y esteroles, [ 11 ] [ 12 ] está compuesto por diecisiete átomos de carbono en enlaces carbono-carbono que forman cuatro anillos fusionados en una forma tridimensional . Los tres anillos de ciclohexano (A, B y C en la primera ilustración) forman el esqueleto de un derivado perhidro del fenantreno . El anillo D tiene una estructura de ciclopentano . Cuando están presentes los dos grupos metilo y las ocho cadenas laterales de carbono (en C-17, como se muestra para el colesterol), se dice que el esteroide tiene un marco de colestano. Las dos formas estereoisoméricas comunes 5α y 5β de los esteroides existen debido a diferencias en el lado del sistema de anillo mayormente plano donde se une el átomo de hidrógeno (H) en el carbono-5, lo que resulta en un cambio en la conformación del anillo A del esteroide. La isomerización en la cadena lateral C-21 produce una serie paralela de compuestos, denominados isoesteroides. [ 13 ]

Ejemplos de estructuras esteroides son:

Además de las rupturas (escisiones), expansiones y contracciones (escisión y re-cierre en anillos más grandes o más pequeños) del anillo, todas variaciones en la estructura del enlace carbono-carbono, los esteroides también pueden variar:

  • en las órdenes de bonos dentro de los anillos,
  • en el número de grupos metilo unidos al anillo (y, cuando están presentes, en la cadena lateral prominente en C17),
  • en los grupos funcionales unidos a los anillos y a la cadena lateral, y
  • en la configuración de grupos unidos a los anillos y la cadena. [ 2 ] : 2–9

Por ejemplo, los esteroles como el colesterol y el lanosterol tienen un grupo hidroxilo unido en la posición C-3, mientras que la testosterona y la progesterona tienen un grupo carbonilo (sustituyente oxo) en la misma posición. Entre estos compuestos, solo el lanosterol tiene dos grupos metilo en la posición C-4. El colesterol, que posee un doble enlace entre C-5 y C-6, se diferencia de la testosterona y la progesterona, que tienen un doble enlace entre C-4 y C-5.

Convención de nomenclatura

Casi todos los esteroides biológicamente relevantes pueden presentarse como un derivado de una estructura de hidrocarburo similar al colesterol que es un esqueleto . [ 14 ] [ 15 ] Estas estructuras parentales tienen nombres específicos, como pregnano , androstano , etc. Los derivados llevan varios grupos funcionales llamados sufijos o prefijos después de los números respectivos, que indican su posición en el núcleo esteroideo. [ 16 ] Hay nombres triviales de esteroides de origen natural ampliamente utilizados con actividad biológica significativa, como progesterona , testosterona o cortisol . Algunos de estos nombres están definidos en La Nomenclatura de Esteroides. [ 17 ] Estos nombres triviales también pueden usarse como base para derivar nuevos nombres, sin embargo, agregando solo prefijos en lugar de sufijos, por ejemplo, el esteroide 17α-hidroxiprogesterona tiene un grupo hidroxilo (-OH) en la posición 17 del núcleo esteroideo en comparación con la progesterona.

Las letras α y β [ 18 ] denotan la estereoquímica absoluta en centros quirales , una nomenclatura específica distinta de la convención R/S [ 19 ] de la química orgánica para denotar la configuración absoluta de grupos funcionales, conocida como reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog . La convención R/S asigna prioridades a los sustituyentes en un centro quiral en función de su número atómico. El grupo de mayor prioridad se asigna al átomo con el número atómico más alto, y el grupo de menor prioridad se asigna al átomo con el número atómico más bajo. La molécula se orienta de manera que el grupo de menor prioridad apunte en dirección opuesta al observador, y los tres grupos restantes se disponen en orden de prioridad decreciente alrededor del centro quiral. Si esta disposición es en el sentido de las agujas del reloj, se le asigna una configuración R; si es en sentido contrario a las agujas del reloj, se le asigna una configuración S. [ 20 ] En contraste, la nomenclatura de esteroides utiliza α y β para denotar la estereoquímica en centros quirales. Las designaciones α y β se basan en la orientación de los sustituyentes entre sí en un sistema de anillos específico. En general, α se refiere a un sustituyente orientado hacia el plano del sistema de anillos, mientras que β se refiere a un sustituyente orientado en dirección opuesta al plano del sistema de anillos. En los esteroides representados desde la perspectiva estándar utilizada en este artículo, los enlaces α se representan en las figuras como cuñas discontinuas y los enlaces β como cuñas continuas. [ 14 ]

El nombre " 11-desoxicortisol " es un ejemplo de un nombre derivado que utiliza el cortisol como estructura principal sin un átomo de oxígeno (de ahí "desoxi") unido a la posición 11 (como parte de un grupo hidroxilo). [ 14 ] [ 21 ] La numeración de las posiciones de los átomos de carbono en el núcleo esteroideo se establece en una plantilla que se encuentra en la Nomenclatura de Esteroides [ 22 ] que se utiliza independientemente de si un átomo está presente en el esteroide en cuestión. [ 14 ]

Los carbonos insaturados (generalmente, los que forman parte de un doble enlace) en el núcleo esteroideo se indican cambiando -ano por -eno. [ 23 ] Este cambio se hacía tradicionalmente en el nombre principal, añadiendo un prefijo para denotar la posición, con o sin Δ (delta mayúscula griega) que designa la insaturación, por ejemplo, 4-pregneno-11β,17α-diol-3,20-diona (también Δ 4 -pregneno-11β,17α-diol-3,20-diona) o 4-androsteno-3,11,17-triona (también Δ 4 -androsteno-3,11,17-triona). Sin embargo, la Nomenclatura de Esteroides recomienda que el localizador de un doble enlace esté siempre adyacente a la sílaba que designa la insaturación, por lo tanto, teniéndolo como sufijo en lugar de prefijo, y sin el uso del carácter Δ, es decir, pregn-4-eno-11β,17α-diol-3,20-diona o androst-4-eno-3,11,17-triona . El doble enlace se designa por el átomo de carbono de menor número, es decir, "Δ 4 -" o "4-eno" significa el doble enlace entre las posiciones 4 y 5. La saturación de los carbonos de un esteroide parental se puede hacer agregando el prefijo "dihidro-", [ 24 ] es decir, una saturación de los carbonos 4 y 5 de la testosterona con dos átomos de hidrógeno es 4,5α-dihidrotestosterona o 4,5β-dihidrotestosterona. Generalmente, cuando no hay ambigüedad, se puede omitir un número de la posición de un hidrógeno de un esteroide con un enlace saturado, dejando solo la posición del segundo átomo de hidrógeno, por ejemplo, 5α-dihidrotestosterona o 5β-dihidrotestosterona . Los esteroides Δ5 son aquellos con un doble enlace entre los carbonos 5 y 6, y los esteroides Δ4 son aquellos con un doble enlace entre los carbonos 4 y 5. [ 25 ] [ 23 ]

Las abreviaturas como " P4 " para progesterona y " A4 " para androstenediona se refieren a esteroides Δ4 , mientras que " P5 " para pregnenolona y " A5 " para androstenediol se refieren a esteroides Δ5 . [ 14 ]

El sufijo -ol denota un grupo hidroxilo , mientras que el sufijo -ona denota un grupo oxo. Cuando dos o tres grupos idénticos se unen a la estructura base en diferentes posiciones, el sufijo se indica como -diol o -triol para los grupos hidroxilo, y -diona o -triona para los grupos oxo, respectivamente. Por ejemplo, la 5α-pregnano-3α,17α-diol-20-ona tiene un átomo de hidrógeno en la posición 5α (de ahí el prefijo "5α-"), dos grupos hidroxilo (-OH) en las posiciones 3α y 17α (de ahí el sufijo "3α,17α-diol") y un grupo oxo (=O) en la posición 20 (de ahí el sufijo "20-ona"). Sin embargo, se puede encontrar un uso erróneo de sufijos, por ejemplo, "5α-pregnan-17α-diol-3,11,20-triona" [ 26 ] [ sic ] — dado que tiene solo un grupo hidroxilo (en 17α) en lugar de dos, entonces el sufijo debería ser -ol, en lugar de -diol, de modo que el nombre correcto sea "5α-pregnan-17α-ol-3,11,20-triona".

Según la regla establecida en la Nomenclatura de Esteroides, la "e" final en el nombre de la estructura principal debe elidirse antes de la vocal (la presencia o ausencia de un número no afecta dicha elisión). [ 14 ] [ 16 ] Esto significa, por ejemplo, que si el sufijo inmediatamente añadido al nombre de la estructura principal comienza con una vocal, la "e" final se elimina de ese nombre. Un ejemplo de dicha eliminación es " 5α-pregnan-17α-ol-3,20-dione ", donde la última "e" de " pregnane " se omite debido a la vocal ("o") al comienzo del sufijo -ol. Algunos autores utilizan incorrectamente esta regla, elidiendo la "e" final donde debería mantenerse, o viceversa. [ 27 ]

El término "11-oxigenado" se refiere a la presencia de un átomo de oxígeno como sustituyente oxo (=O) o hidroxilo (-OH) en el carbono 11. "Oxigenado" se usa consistentemente dentro de la química de los esteroides [ 28 ] desde la década de 1950. [ 29 ] Algunos estudios usan el término "11-oxiandrógenos" [ 30 ] [ 31 ] como una abreviatura de andrógenos 11-oxigenados, para enfatizar que todos tienen un átomo de oxígeno unido al carbono en la posición 11. [ 32 ] [ 33 ] Sin embargo, en la nomenclatura química, el prefijo "oxi" está asociado con grupos funcionales éter, es decir, un compuesto con un átomo de oxígeno conectado a dos grupos alquilo o arilo (ROR), [ 34 ] por lo tanto, usar "oxi" dentro del nombre de una clase de esteroides puede ser engañoso. Se pueden encontrar ejemplos claros de "oxigenado" para referirse a una amplia clase de moléculas orgánicas que contienen una variedad de grupos funcionales que contienen oxígeno en otros dominios de la química orgánica, [ 35 ] y es apropiado usar esta convención. [ 14 ]

Aunque "keto" es un prefijo estándar en química orgánica, las recomendaciones de 1989 de la Comisión Conjunta de Nomenclatura Bioquímica desaconsejan su uso para los nombres de esteroides y favorecen el prefijo "oxo" (por ejemplo, esteroides 11-oxo en lugar de esteroides 11-ceto), porque "keto" incluye el carbono que forma parte del núcleo esteroideo y el mismo átomo de carbono no debe especificarse dos veces. [ 36 ] [ 14 ]

Distribución de las especies

Los esteroides están presentes en todos los dominios de la vida, incluyendo bacterias , arqueas y eucariotas . En los eucariotas, los esteroides son particularmente abundantes en hongos, plantas y animales. [ 37 ] [ 38 ]

Eucariota

Las células eucariotas , que incluyen animales, plantas, hongos y protistas, se caracterizan por sus complejas estructuras celulares, entre las que se encuentran un núcleo verdadero y orgánulos rodeados de membrana. [ 39 ] Los esteroles, un subgrupo de esteroides, desempeñan funciones clave en el mantenimiento de la fluidez de la membrana, el apoyo a la señalización celular y la mejora de la tolerancia al estrés. Estos compuestos son esenciales para las membranas eucariotas, donde contribuyen a su integridad y funcionalidad. [ 40 ]

Durante la eucariogénesis —el proceso evolutivo que dio origen a las células eucariotas modernas— es probable que los esteroides facilitaran la adquisición endosimbiótica de mitocondrias. [ 41 ]

Procariota

Aunque la biosíntesis de esteroles es poco común en procariotas, ciertas bacterias, como Methylococcus capsulatus , metanótrofos específicos , mixobacterias y el planctomiceto Gemmata obscuriglobus , son capaces de producir esteroles. En G. obscuriglobus , los esteroles son esenciales para la viabilidad celular, pero su función en otras bacterias aún no se comprende completamente. [ 42 ]

La síntesis de esteroles procariotas involucra la estructura esteroidea tetracíclica, como la que se encuentra en las mixobacterias , [ 43 ] así como hopanoides , lípidos pentacíclicos que regulan las funciones de la membrana bacteriana. [ 44 ] Estas vías biosintéticas de esteroles pueden haberse originado en bacterias o haberse transferido desde eucariotas . [ 45 ]

La síntesis de esteroles depende de dos enzimas clave: la escualeno monooxigenasa y la oxidoescualeno ciclasa . Los análisis filogenéticos de la oxidoescualeno ciclasa (Osc) sugieren que algunos genes Osc bacterianos podrían haber sido adquiridos mediante transferencia horizontal de genes de eucariotas, ya que ciertas proteínas Osc bacterianas se asemejan mucho a sus homólogos eucariotas. [ 42 ]

Hongos

Los esteroides fúngicos incluyen los ergosteroles , que participan en el mantenimiento de la integridad de la membrana celular fúngica. Diversos fármacos antifúngicos , como la anfotericina B y los antifúngicos azólicos , utilizan esta información para eliminar hongos patógenos . [ 46 ] Los hongos pueden alterar su contenido de ergosterol (por ejemplo, mediante mutaciones con pérdida de función en las enzimas ERG3 o ERG6 , que inducen el agotamiento del ergosterol, o mutaciones que disminuyen su contenido) para desarrollar resistencia a los fármacos que actúan sobre el ergosterol. [ 47 ]

El ergosterol es análogo al colesterol que se encuentra en las membranas celulares de los animales (incluidos los humanos) o a los fitoesteroles que se encuentran en las membranas celulares de las plantas. [ 47 ] Todos los hongos contienen grandes cantidades de ergosterol, en el rango de decenas a cientos de miligramos por cada 100 gramos de peso seco. [ 47 ] El oxígeno es necesario para la síntesis de ergosterol en los hongos. [ 47 ]

El ergosterol es responsable del contenido de vitamina D que se encuentra en los hongos; el ergosterol se convierte químicamente en provitamina D2 por exposición a la luz ultravioleta . [ 47 ] La provitamina D2 forma vitamina D2 espontáneamente. [ 47 ] Sin embargo, no todos los hongos utilizan ergosterol en sus membranas celulares; por ejemplo, la especie de hongo patógeno Pneumocystis jirovecii no lo hace, lo que tiene importantes implicaciones clínicas (dado el mecanismo de acción de muchos fármacos antifúngicos). Tomando como ejemplo el hongo Saccharomyces cerevisiae , otros esteroides importantes incluyen ergosta-5,7,22,24(28)-tetraen-3β-ol , zimosterol y lanosterol . S. cerevisiae utiliza 5,6-dihidroergosterol en lugar de ergosterol en su membrana celular. [ 47 ]

Planta

Los esteroides vegetales incluyen alcaloides esteroideos que se encuentran en Solanaceae [ 48 ] y Melanthiaceae (especialmente el género Veratrum ), [ 49 ] glucósidos cardíacos , [ 50 ] los fitoesteroles y los brasinoesteroides (que incluyen varias hormonas vegetales).

Animal

Los esteroides animales incluyen compuestos de origen vertebrado e insectoide , entre estos últimos se encuentran los ecdisteroides como la ecdisterona (que controla la muda en algunas especies). Ejemplos en vertebrados incluyen las hormonas esteroides y el colesterol; este último es un componente estructural de las membranas celulares que ayuda a determinar su fluidez y es un constituyente principal de la placa (implicado en la aterosclerosis ). Las hormonas esteroides incluyen:

Tipos

Por función

Los esteroides intervienen en una amplia variedad de procesos fisiológicos, como el metabolismo, la regulación de la inflamación, la respuesta inmunitaria, la reproducción y la señalización celular. Sus efectos se median principalmente mediante la unión a receptores intracelulares específicos, que a su vez influyen en la transcripción génica y la síntesis de proteínas. Los esteroides pueden clasificarse según sus principales funciones biológicas, y las principales clases de hormonas esteroides se ilustran a continuación, junto con sus miembros más destacados y ejemplos de sus funciones. [ 51 ] [ 52 ]

  • Corticosteroides : Producidas por la corteza suprarrenal, estas hormonas regulan las respuestas al estrés, el equilibrio electrolítico y la función inmunológica.
    • Glucocorticoides : Implicados en el metabolismo de los carbohidratos, acciones antiinflamatorias e inmunosupresión.
      • El cortisol , que aumenta los niveles de glucosa en sangre durante el estrés y suprime la actividad inmunológica para prevenir la inflamación excesiva.
    • Mineralocorticoides : Controlan el equilibrio de sales y agua para mantener la presión arterial.
      • La aldosterona , que promueve la reabsorción de sodio en los riñones, regulando así el volumen del líquido extracelular.
  • Esteroides sexuales : Derivados principalmente de las gónadas y las glándulas suprarrenales, influyen en el desarrollo sexual, la reproducción y las características sexuales secundarias.
    • Progestágenos : Esenciales para preparar el sistema reproductivo para el embarazo.
      • La progesterona , que favorece la implantación y mantiene el embarazo en sus primeras etapas al preservar el revestimiento uterino.
    • Andrógenos : Promueven el desarrollo y el mantenimiento del sistema reproductivo masculino.
      • La testosterona , que impulsa la espermatogénesis y el crecimiento de las características sexuales secundarias masculinas, como la masa muscular y el vello facial.
    • Estrógenos : Clave para los ciclos reproductivos femeninos y la salud ósea.
      • El estradiol , que estimula la proliferación endometrial durante el ciclo menstrual y contribuye a la densidad ósea.

Otros esteroides van más allá de las funciones hormonales e incluyen compuestos implicados en la neuroprotección, la digestión y la actividad neuromuscular:

Los esteroides con una estructura de anillo abierto, conocidos como secosteroides , incluyen:

Por estructura

Sistema de anillos intacto

Los esteroides se pueden clasificar según su composición química. [ 53 ] Un ejemplo de cómo MeSH realiza esta clasificación está disponible en el catálogo MeSH de Wikipedia. Algunos ejemplos de esta clasificación son:

Diagrama químico
Colecalciferol (vitamina D3 ) , un ejemplo de 9,10- sedosteroide
Diagrama químico
Ciclopamina , un ejemplo de C-nor-D-homosteroide complejo.

En biología, es común nombrar las clases de esteroides anteriores según el número de átomos de carbono presentes cuando se hace referencia a las hormonas: esteroides C18 para los estranos (principalmente estrógenos), esteroides C19 para los androstanos (principalmente andrógenos) y esteroides C21 para los pregnanos (principalmente corticosteroides). [ 54 ] La clasificación " 17-cetosteroide " también es importante en medicina.

El gonano (núcleo esteroideo) es la molécula de hidrocarburo tetracíclico de 17 carbonos original sin cadenas laterales de alquilo . [ 55 ]

Anillos hendidos, contraídos y expandidos

Los secosteroides (del latín seco , "cortar") son una subclase de compuestos esteroideos que resultan, biosintética o conceptualmente, de la escisión (ruptura) de los anillos esteroideos originales (generalmente uno de los cuatro). Las principales subclases de secosteroides se definen por los átomos de carbono esteroideos donde se produce esta escisión. Por ejemplo, el secosteroide prototípico colecalciferol , vitamina D3 ( mostrado), pertenece a la subclase de 9,10-secosteroides y se deriva de la ruptura de los átomos de carbono C-9 y C-10 del anillo B esteroideo; los 5,6-secosteroides y los 13,14-esteroides son similares. [ 56 ]

Los norsteroides ( nor- , L. norma ; "normal" en química, que indica la eliminación de carbono) [ 57 ] y los homosteroides (homo-, del griego homos ; "igual", que indica la adición de carbono) son subclases estructurales de esteroides formados a partir de pasos biosintéticos. Los primeros implican reacciones enzimáticas de expansión y contracción de anillos , y los segundos se logran ( biomiméticamente ) o (más frecuentemente) mediante el cierre de anillos de precursores acíclicos con más (o menos) átomos de anillo que la estructura esteroidea original. [ 58 ]

Se conocen combinaciones de estas alteraciones del anillo en la naturaleza. Por ejemplo, las ovejas que pastan en lirio de maíz ingieren ciclopamina (mostrada) y veratramina , dos de una subfamilia de esteroides donde los anillos C y D se contraen y expanden respectivamente a través de una migración biosintética del átomo C-13 original. La ingestión de estos C-nor-D-homosteroides produce defectos de nacimiento en los corderos: ciclopía por ciclopamina y deformidad de las patas por veratramina. [ 59 ] Otro C-nor-D-homosteroide (nakiterpiosina) es excretado por las cianobacterias esponjosas de Okinawa , por ejemplo, Terpios hoshinota , lo que provoca la mortalidad de los corales por la enfermedad del coral negro. [ 60 ] Los esteroides de tipo nakiterpiosina son activos contra la vía de señalización que involucra a las proteínas Smoothened y Hedgehog , una vía que está hiperactiva en varios cánceres.

Importancia biológica

Los esteroides y sus metabolitos suelen ser moléculas de señalización (los ejemplos más notables son las hormonas esteroides), y los esteroides y los fosfolípidos son componentes de las membranas celulares . [ 61 ] Los esteroides, como el colesterol, disminuyen la fluidez de la membrana . [ 62 ] Al igual que los lípidos , los esteroides son reservas de energía altamente concentradas. Sin embargo, no suelen ser fuentes de energía; en los mamíferos, normalmente se metabolizan y se excretan.

Los esteroides desempeñan funciones cruciales en varios trastornos, incluidas neoplasias malignas como el cáncer de próstata , donde la producción de esteroides dentro y fuera del tumor promueve la agresividad de las células cancerosas. [ 63 ]

Biosíntesis y metabolismo

Diagrama de flujo de diagrama químico
Representación simplificada de la síntesis de lanosterol (esteroide). Los intermediarios isopentenil pirofosfato (PP o IPP) y dimetilalil pirofosfato (DMAPP) forman geranil pirofosfato (GPP), escualeno y lanosterol (que puede convertirse en otros esteroides).

Los cientos de esteroides que se encuentran en animales, hongos y plantas se sintetizan a partir de lanosterol (en animales y hongos; véanse los ejemplos anteriores) o cicloartenol (en otros eucariotas). Tanto el lanosterol como el cicloartenol derivan de la ciclación del triterpenoide escualeno . [ 4 ] El lanosterol y el cicloartenol a veces se denominan protosteroles porque son los compuestos de partida para todos los demás esteroides.

La biosíntesis de esteroides es una vía anabólica que produce esteroides a partir de precursores simples. En los animales se sigue una vía biosintética única (en comparación con muchos otros organismos ), lo que la convierte en un objetivo común para antibióticos y otros fármacos antiinfecciosos. El metabolismo de los esteroides en humanos también es el objetivo de fármacos para reducir el colesterol, como las estatinas . En humanos y otros animales, la biosíntesis de esteroides sigue la vía del mevalonato, que utiliza acetil-CoA como bloques de construcción para el dimetilalil difosfato (DMAPP) y el isopentenil difosfato (IPP). [ 64 ]

En pasos posteriores, DMAPP e IPP se conjugan para formar farnesil difosfato (FPP), que a su vez se conjuga entre sí para formar el triterpenoide lineal escualeno. La biosíntesis de escualeno es catalizada por la escualeno sintasa , que pertenece a la familia de la escualeno/fitoeno sintasa . La posterior epoxidación y ciclación del escualeno generan lanosterol, que es el punto de partida para modificaciones adicionales en otros esteroides (esteroidogénesis). [ 65 ] En otros eucariotas, el producto de ciclación del escualeno epoxidado (oxidoescualeno) es el cicloartenol.

Vía del mevalonato

Diagrama de flujo químico
Vía del mevalonato

La vía del mevalonato (también llamada vía de la HMG-CoA reductasa) comienza con acetil-CoA y termina con dimetilalil difosfato (DMAPP) e isopentenil difosfato (IPP).

DMAPP e IPP donan unidades de isopreno , que se ensamblan y modifican para formar terpenos e isoprenoides [ 66 ] (una gran clase de lípidos, que incluyen los carotenoides y forman la mayor clase de productos naturales de las plantas ). [ 67 ] Aquí, las unidades de isopreno activadas se unen para formar escualeno y se pliegan en un conjunto de anillos para formar lanosterol . [ 68 ] El lanosterol puede luego convertirse en otros esteroides, como el colesterol y el ergosterol . [ 68 ] [ 69 ]

Dos clases de fármacos actúan sobre la vía del mevalonato : las estatinas (como la rosuvastatina ), que se utilizan para reducir los niveles elevados de colesterol , [ 70 ] y los bisfosfonatos (como el zoledronato ), que se utilizan para tratar varias enfermedades degenerativas óseas. [ 71 ]

Esteroidogénesis

Diagrama de flujo de diagrama químico
Esteroidogénesis humana, con las principales clases de hormonas esteroides, esteroides individuales y vías enzimáticas . [ 72 ] Los cambios en la estructura molecular a partir de un precursor se resaltan en blanco.

La esteroidogénesis es el proceso biológico mediante el cual los esteroides se generan a partir del colesterol y se transforman en otros esteroides. [ 73 ] Las vías de la esteroidogénesis difieren entre especies. Las principales clases de hormonas esteroides, como se mencionó anteriormente (con sus miembros y funciones más importantes), son los progestágenos , los corticosteroides (corticoides), los andrógenos y los estrógenos . [ 25 ] [ 74 ] La esteroidogénesis humana de estas clases ocurre en varios lugares:

Vías alternativas

En plantas y bacterias, la vía no mevalonato (vía MEP) utiliza piruvato y gliceraldehído 3-fosfato como sustratos para producir IPP y DMAPP. [ 66 ] [ 80 ]

Durante las enfermedades, pueden activarse vías metabólicas que normalmente no son significativas en personas sanas. Por ejemplo, en una forma de hiperplasia suprarrenal congénita, una deficiencia en la vía enzimática de la 21-hidroxilasa produce un exceso de 17α-hidroxiprogesterona (17-OHP); este exceso patológico de 17-OHP, a su vez, puede convertirse en dihidrotestosterona (DHT, un andrógeno potente) a través, entre otras, de la 17,20 liasa (un miembro de la familia de enzimas del citocromo P450 ), la 5α-reductasa y la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [ 81 ]

Catabolismo y excreción

Los esteroides se oxidan principalmente por enzimas oxidasas del citocromo P450 , como la CYP3A4 . Estas reacciones introducen oxígeno en el anillo esteroideo, lo que permite que otras enzimas descompongan el colesterol en ácidos biliares. [ 82 ] Estos ácidos pueden ser eliminados por secreción hepática en la bilis . [ 83 ] La expresión del gen de la oxidasa puede ser regulada positivamente por el sensor de esteroides PXR cuando hay una alta concentración de esteroides en sangre. [ 84 ] Las hormonas esteroides, que carecen de la cadena lateral del colesterol y los ácidos biliares, se hidroxilan típicamente en varias posiciones del anillo u oxidan en la posición 17 , se conjugan con sulfato o ácido glucurónico y se excretan en la orina. [ 85 ]

Aislamiento, determinación de la estructura y métodos de análisis.

El aislamiento de esteroides , según el contexto, es el aislamiento de la materia química necesaria para la elucidación de la estructura química , la derivatización o la química de degradación, las pruebas biológicas y otras necesidades de investigación (generalmente de miligramos a gramos, pero a menudo más [ 86 ]) o el aislamiento de "cantidades analíticas" de la sustancia de interés (donde el enfoque está en identificar y cuantificar la sustancia (por ejemplo, en tejido o fluido biológico). La cantidad aislada depende del método analítico, pero generalmente es menor a un microgramo. [ 87 ]

Los métodos de aislamiento para obtener las dos escalas de producto son distintos, pero incluyen extracción , precipitación, adsorción , cromatografía y cristalización . En ambos casos, la sustancia aislada se purifica hasta alcanzar la homogeneidad química; se eligen métodos combinados de separación y análisis, como LC-MS , que sean "ortogonales" —logrando sus separaciones en función de distintos modos de interacción entre la sustancia y la matriz de aislamiento— para detectar una única especie en la muestra pura.

La determinación de la estructura se refiere a los métodos para determinar la estructura química de un esteroide puro aislado, utilizando una gama en constante evolución de métodos químicos y físicos que han incluido la RMN y la cristalografía de moléculas pequeñas . [ 2 ] : 10–19 Los métodos de análisis se superponen a ambas áreas anteriores, haciendo hincapié en los métodos analíticos para determinar si un esteroide está presente en una mezcla y determinar su cantidad. [ 87 ]

Síntesis química

El catabolismo microbiano de las cadenas laterales de fitoesteroles produce esteroides C-19, esteroides C-22 y 17-cetosteroides (es decir, precursores de las hormonas adrenocorticales y los anticonceptivos ). [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] La adición y modificación de grupos funcionales es clave para la producción de la amplia variedad de medicamentos disponibles dentro de esta clasificación química. Estas modificaciones se realizan mediante síntesis orgánica convencional y/o técnicas de biotransformación . [ 91 ] [ 92 ]

Precursores

Semisíntesis

La semisíntesis de esteroides a menudo comienza a partir de precursores como el colesterol , [ 90 ] los fitoesteroles , [ 89 ] o las sapogeninas . [ 93 ] Los esfuerzos de Syntex , una empresa involucrada en el comercio mexicano de barbasco , utilizaron Dioscorea mexicana para producir la sapogenina diosgenina en los inicios de la industria farmacéutica de esteroides sintéticos . [ 86 ]

Síntesis total

Algunas hormonas esteroides se obtienen económicamente solo mediante síntesis total a partir de productos petroquímicos (por ejemplo, esteroides 13- alquilados ). [ 90 ] Por ejemplo, el fármaco Norgestrel se obtiene a partir de metoxi - 1-tetralona , ​​un producto petroquímico derivado del fenol .

Premios de investigación

Se han otorgado varios premios Nobel por investigaciones sobre esteroides, entre ellos:

Véase también

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