enfermedad de Canavan

La enfermedad de Canavan , o enfermedad de Canavan-Van Bogaert-Bertrand , es una enfermedad degenerativa autosómica recesiva rara y mortal ^{[ 1 ]} que causa daño progresivo a las células nerviosas y pérdida de sustancia blanca en el cerebro . ^{[ 2 ]} Es una de las enfermedades cerebrales degenerativas más comunes de la infancia. ^{[ 3 ]} Es causada por una deficiencia de la enzima aspartoacilasa , ^{[ 4 ]} y es una de un grupo de enfermedades genéticas denominadas leucodistrofias . Se caracteriza por la degeneración de la mielina en la capa de fosfolípidos que aísla el axón de una neurona y está asociada con un gen ubicado en el cromosoma 17 humano .

Los signos y síntomas de la forma más común (y más grave) de la enfermedad de Canavan suelen aparecer en la primera infancia , generalmente entre los tres y los seis meses de edad. ^{[ 4 ]} A partir de esa etapa, la enfermedad de Canavan progresa rápidamente, y los casos típicos incluyen discapacidad intelectual , pérdida de habilidades motoras previamente adquiridas , dificultades para alimentarse, tono muscular anormal (es decir, hipotonía inicial que eventualmente puede derivar en espasticidad ), control deficiente de la cabeza y megalocefalia (cabeza anormalmente grande). También pueden presentarse parálisis , ceguera o convulsiones . ^{[ 4 ]}

Existe una variante mucho menos común de la enfermedad de Canavan que generalmente es mucho menos grave y se caracteriza por una aparición más tardía de los síntomas, que suelen ser leves e inespecíficos, por lo que no se reconocen como manifestaciones de la enfermedad de Canavan. ^{[ 5 ]} Esta variante no parece afectar la esperanza de vida y normalmente se limita a casos leves de retraso en el desarrollo del habla y las habilidades motoras. ^{[ 6 ]}

La enfermedad de Canavan se hereda de forma autosómica recesiva. Cuando ambos padres son portadores, la probabilidad de tener un hijo afectado es del 25 %. Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para las familias con dos padres portadores. ^{[ 7 ]}

La enfermedad de Canavan es causada por un gen ASPA defectuoso , responsable de la producción de la enzima aspartoacilasa . La disminución de la actividad de la aspartoacilasa impide la degradación normal del N -acetilaspartato , lo que provoca la acumulación de N -acetilaspartato o la falta de su metabolismo posterior, interfiriendo con el crecimiento de la vaina de mielina de las fibras nerviosas del cerebro. La vaina de mielina es la cubierta grasa que rodea las células nerviosas y actúa como aislante , permitiendo la transmisión eficiente de los impulsos nerviosos. ^{[ 8 ]}

El diagnóstico de la enfermedad de Canavan neonatal/infantil se basa en la detección de una concentración muy elevada de ácido N -acetilaspártico (ANA) en la orina. En la enfermedad de Canavan leve/juvenil, el ANA puede estar solo ligeramente elevado; por lo tanto, el diagnóstico se basa en pruebas genéticas moleculares del gen ASPA , que codifica la enzima aspartoacilasa. ^{[ 9 ]}

No se conoce cura para la enfermedad de Canavan, ni existe un tratamiento estándar. El tratamiento es sintomático y de apoyo. La fisioterapia puede ayudar a mejorar las habilidades motoras y los programas educativos pueden ayudar a mejorar las habilidades de comunicación. Las convulsiones se tratan con fármacos antiepilépticos y se utiliza la gastrostomía para ayudar a mantener una ingesta adecuada de alimentos e hidratación cuando existen dificultades para tragar. ^{[ 10 ]} Además, un tratamiento experimental utiliza citrato de litio . Cuando una persona tiene la enfermedad de Canavan, sus niveles de N -acetilaspartato están crónicamente elevados. Se demostró en un modelo genético de rata de la enfermedad de Canavan que el citrato de litio disminuye significativamente los niveles de N -acetil aspartato. Cuando se probó en un ser humano, la condición del sujeto se revirtió durante un período de lavado de dos semanas después de la suspensión del litio. ^{[ 11 ]}

La investigación reveló tanto niveles reducidos de N -acetilaspartato en las regiones cerebrales analizadas como valores espectroscópicos de resonancia magnética más característicos del desarrollo y la mielinización normales. Esta evidencia sugiere que podría justificarse un ensayo controlado más amplio con litio como terapia de apoyo para niños con enfermedad de Canavan. ^{[ 12 ]}

Los resultados de un ensayo experimental de terapia génica, publicados en 2002, utilizaron un gen sano para reemplazar al gen defectuoso que causa la enfermedad de Canavan. ^{[ 13 ]}

En ensayos en humanos, cuyos resultados se publicaron en 2012, este método pareció mejorar la vida del paciente sin efectos adversos a largo plazo durante un seguimiento de cinco años. ^{[ 14 ]}

La enfermedad de Canavan suele provocar la muerte o el desarrollo de afecciones potencialmente mortales antes de los diez años, aunque la esperanza de vida es variable ^{[ 15 ]} y depende en gran medida de circunstancias específicas ^{[ 16 ]} . Por otro lado, las variantes más leves del trastorno no parecen afectar la esperanza de vida ^{[ 6 ] .}

Aunque la enfermedad de Canavan puede presentarse en cualquier grupo étnico, afecta principalmente a personas de ascendencia judía de Europa del Este, siendo aproximadamente uno de cada 40 (2,5 %) individuos de ascendencia judía de Europa del Este ( askenazí ) portadores. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

La enfermedad de Canavan fue descrita por primera vez en 1931 por Myrtelle Canavan . ^{[ 19 ]} En 1931, fue coautora de un artículo que analizaba el caso de un niño que había fallecido a los 16 meses de edad y cuyo cerebro presentaba una sección blanca esponjosa. Canavan fue la primera en identificar este trastorno degenerativo del sistema nervioso central, que posteriormente recibió el nombre de enfermedad de Canavan. ^{[ 20 ]}

La investigación sobre la suplementación con triacetina ha mostrado resultados prometedores en un modelo de rata. ^{[ 24 ]} La triacetina, que puede escindirse enzimáticamente para formar acetato , ingresa al cerebro con mayor facilidad que el acetato, que tiene carga negativa. La enzima defectuosa en la enfermedad de Canavan, la aspartoacilasa, convierte el N -acetilaspartato en aspartato y acetato. Las mutaciones en el gen de la aspartoacilasa impiden la descomposición del N -acetilaspartato y reducen la disponibilidad de acetato en el cerebro durante el desarrollo cerebral. La suplementación con acetato mediante triacetina tiene como objetivo proporcionar el acetato faltante para que el desarrollo cerebral pueda continuar con normalidad.

Un equipo de investigadores dirigido por Paola Leone en la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey ha probado un procedimiento que consiste en la inserción de seis catéteres en el cerebro que administran una solución que contiene entre 600 y 900 mil millones de partículas de virus modificados genéticamente . El virus, una versión modificada del virus adenoasociado , está diseñado para reemplazar la enzima aspartoacilasa. ^{[ 13 ]} Hasta la fecha, los niños tratados con este procedimiento han mostrado mejoras notables, incluyendo el crecimiento de la mielina, con niveles reducidos de la toxina N -acetilaspartato. ^{[ 25 ]}

Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts está trabajando en el desarrollo de una terapia de reemplazo genético optimizada y basada en rAAV, que atravesaría la barrera hematoencefálica. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Los investigadores descubrieron los primeros inhibidores de la N- acetiltransferasa con propiedades farmacológicas . ^{[ 28 ]}

• El Proyecto Mielina
• La Fundación Stennis
• Fern Kupfer

• Información sobre el trastorno proporcionada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares.
• Entrada de GeneReviews/NCBI/UW/NIH sobre la enfermedad de Canavan