Capnellene

El capneleno es un hidrocarburo tricíclico natural derivado de Capnella imbricata , una especie de coral blando que se encuentra en Indonesia . Desde la década de 1970, el capneleno ha sido objeto de investigación por parte de numerosos científicos debido a su estereoquímica , funcionalidad y la interesante geometría de su esqueleto de carbono. Muchos derivados alcohólicos del capneleno han demostrado potencial como agentes quimioterapéuticos con propiedades antibacterianas , antiinflamatorias y antitumorales.

El Δ ⁹⁽¹²⁾ -capnelleno, también conocido simplemente como capnelleno en la literatura, es un hidrocarburo monoinsaturado de fórmula molecular C ₁₅ H ₂₄ . Presenta un esqueleto tricíclico, un grupo dimetilo geminal, un grupo metilo terciario y un grupo metileno exocíclico.

El capneleno es también un sesquiterpeno , una clase de terpenos que son semioquímicos naturales . Sin embargo, es un sesquiterpeno no isoprenoides, lo que significa que, a diferencia de la mayoría de los sesquiterpenos, su estructura no se basa en una unidad de isopreno repetida . El capneleno es el presunto precursor biosintético de los capnelanoles, un grupo de alcoholes basados ​​en el esqueleto del capneleno que también son producidos por Capnella imbricata ; sin embargo, la biosíntesis de estos compuestos aún no se ha dilucidado. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

El grupo de los capnellanos se convirtió en un punto clave para la síntesis en las décadas de 1970 y 1980. Los científicos creían que estos compuestos poseían propiedades antimicrobianas , basándose en un descubrimiento previo de actividad antimicrobiana en corales blandos gorgonias ^{[ 4 ]} y en un estudio posterior de compuestos terpenoides antimicrobianos en alcionarios ^{[ 5 ]} . También se postuló que los capnellanos protegían al coral blando al impedir el asentamiento de larvas ^{[ 5 ]} .

Capnella imbricata es una fuente rica de muchos sesquiterpenos no isoprenoides, que comparten el sistema de anillo cis,anti,cis -triciclo[6.3.0.0 ^2,6 ]undecano . ^{[ 6 ]} En consecuencia, el primer aislamiento conocido de un derivado de capnellano no fue capnelleno sino un capnellanol. Como parte de una búsqueda continua de terpenoides de fuentes marinas, Kaisin et al. (1974) ^{[ 7 ]} caracterizaron el terpenoide más abundante, Δ ⁹⁽¹²⁾ -capnelleno-3β,8β,10α-triol, de colonias de Capnella imbricata . La estructura y la configuración absoluta del triol se determinaron mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) y posteriormente se confirmaron mediante cristalografía de rayos X. ^{[ 8 ]}

Kaisin et al. (1974) ^{[ 7 ]} acuñaron el nombre “capnellano” para el esqueleto de hidrocarburo en el que se basaba la molécula. Sin embargo, Shiekh et al. (1976) ^{[ 9 ]} también afirman haber originado el nombre. El primer aislamiento de la forma de hidrocarburo, Δ9 ⁽¹²⁾ -capnelleno, se logró en 1978. ^{[ 10 ]} Desde entonces, numerosos grupos han aislado tanto el ^Δ9(12) -capnelleno como sus derivados alcohólicos.

Se han aislado derivados alcohólicos naturales del capneleno mediante una simple extracción con acetona ^{[ 11 ]} de Capnella imbricata , una especie de coral blando (familia Octocorallia ) conocida como coral arborícola de Kenia. Capnella es un género de coral blando de amplia distribución, que se encuentra principalmente en los arrecifes tropicales de Indonesia. ^{[ 12 ]} Estos corales producen una variedad de esteroles, sesquiterpenos y diterpenos. Específicamente, los derivados de capnelanol que se encuentran en Capnella sirven como sistema de defensa al inhibir el crecimiento de microorganismos y el asentamiento de larvas en la superficie del coral. ^{[ 13 ]} Sin embargo, los detalles de este mecanismo de defensa no se han explorado exhaustivamente. Aunque la síntesis natural del capneleno y sus derivados aún no se comprende, el hidrocarburo sesquiterpénico precapnelladieno se ha aislado del mismo coral y la investigación sugiere que podría ser un precursor biogenético . ^{[ 14 ]}

El capneleno ha sido un objetivo popular para la síntesis debido a su arquitectura molecular, su papel en el mecanismo de defensa de los corales blandos y el desafío que plantea el alto grado de sofisticación estereoquímica y la complejidad del esqueleto de undecano. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 15 ]} En 1981, la primera síntesis estereocontrolada de (±)-Δ ⁹⁽¹²⁾ -capneleno se realizó en nueve pasos, con un rendimiento global del 60%. ^{[ 6 ]} Su reactivo de partida fue un ciclopentenil carboxaldehído dimetilado y la síntesis global tomó la forma de una serie de anulaciones de anillo de pentano . El segundo anillo de pentano se formó por condensación del aldehído con bromuro de vinilmagnesio, seguido de la ciclación de Nazarov de la dienona. Una ciclopentanulación [3+2] regioespecífica, utilizando ozonólisis y una condensación aldólica intramolecular , formó el tercer anillo y una simple reacción de deshidratación produjo el capnelleno deseado.

Desde la primera síntesis, muchos investigadores han logrado sintetizar capnelleno y sus derivados. Los enfoques para esta síntesis son diversos e incluyen pasos centrales como la anulación, la metátesis de olefinas , la ciclación radicalaria y las reacciones de atrapamiento. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 6 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 17 ]} La síntesis más citada en la literatura involucra dos intermedios clave formados por una reacción de Stille , el acoplamiento catalizado por paladio de triflato de vinilo con vinilestannano . ^{[ 18 ]} La trimetilciclopentanona, fácilmente preparada, puede convertirse en triflato de vinilo, que se acopla con vinilestannano en el primer paso catalizado por paladio para producir la divinilcetona deseada . El segundo anillo de 5 miembros se forma mediante ciclación de Nazarov, y el producto se prepara para un segundo acoplamiento catalizado por paladio. Este paso produce otra divinilcetona, que puede ciclarse para formar una enona , hidratarse y convertirse en un alqueno mediante olefinación para obtener capneleno.

Desde la década de 1960, los organismos marinos con sistemas de defensa química robustos han sido objeto de la “minería molecular”, un método de descubrimiento de fármacos que busca compuestos útiles en organismos de interés. ^{[ 19 ]} Los agentes químicos involucrados en los sistemas de defensa de estos organismos suelen exhibir propiedades antibacterianas, antiinflamatorias y quimioterapéuticas. Los derivados del capneleno y sus homólogos terrestres, los hirsutanos, demuestran propiedades antibacterianas y antitumorales con potencial farmacológico. ^{[ 2 ]}

Propiedades antiinflamatorias

Los derivados del capneleno se han identificado recientemente como posibles tratamientos para el dolor neuropático . El dolor neuropático se caracteriza por daño a los nervios periféricos o centrales que resulta en una transmisión nociceptiva patológica , el proceso neuronal que responde a estímulos nocivos. Dos derivados del capneleno, Δ ^9,12 -capneleno-8β,10α-diol y 8α-acetoxi-Δ ^9,12 -capneleno-10α-ol, demuestran potencial como analgésicos capaces de atenuar el dolor neuropático. Se ha demostrado in vivo que estos compuestos reducen dos proteínas que median la inflamación, la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). ^{[ 22 ]} In vivo , Δ ^9,12 -capneleno-8β,10α-diol inhibió el comportamiento hiperalgesia en el modelo de ratón para el dolor neuropático de manera dosis-dependiente. Además, el tratamiento con Δ ^9,12 -capnelleno-8β,10α-diol inhibió la regulación positiva de la inmunorreactividad en el modelo de ratón, dirigiéndose específicamente a la producción de COX-2. ^{[ 23 ]} A diferencia de muchos fármacos antiinflamatorios no esteroideos , el Δ ^9,12 -capnelleno-8β,10α-diol es ventajoso por su selectividad para la isoenzima COX-2, evitando muchos de los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la inhibición de la COX-1. Este hecho permitiría la administración de Δ ^9,12 -capnelleno-8β,10α-diol en dosis más altas, lo que podría ofrecer un alivio significativo del dolor neuropático.