Vandetanib

Vandetanib , comercializado bajo la marca Caprelsa , es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para el tratamiento de ciertos tumores de la glándula tiroides . Actúa como inhibidor de la quinasa de varios receptores celulares, principalmente el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular , el receptor del factor de crecimiento epidérmico y la tirosina quinasa RET . ^{[ 4 ] [ 5 ]} El fármaco fue desarrollado por AstraZeneca ^{[ 2 ]} , que vendió los derechos a Sanofi en 2015. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Vandetanib está indicado para el tratamiento del cáncer medular de tiroides sintomático o progresivo en personas con enfermedad localmente avanzada o metastásica irresecable. ^{[ 2 ]} Vandetanib se utiliza para tratar el cáncer medular de tiroides en adultos que no son candidatos a cirugía. ^{[ 2 ] [ 1 ] [ 8 ]}

La mutación V804M en RET confiere resistencia a la actividad anti-RET de Vandetanib. ^{[ 8 ]}

En personas con insuficiencia hepática moderada y grave, no se ha recomendado ninguna dosis de vandetanib, ya que su seguridad y eficacia aún no se han establecido. ^{[ 9 ]} Vandetanib está contraindicado en personas con síndrome de QT largo congénito . ^{[ 2 ] [ 5 ]}

Los efectos adversos muy comunes (presentes en más del 10% de las personas) incluyen resfriados, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones de las vías urinarias, disminución del apetito, baja absorción de calcio , insomnio, estado de ánimo deprimido , dolor de cabeza , hormigueo , sensaciones extrañas y dolorosas , mareos, visión borrosa, daño a la córnea , síndrome de QT largo , presión arterial alta, dolor de estómago, diarrea, náuseas, vómitos, indigestión, sensibilidad a la luz solar , erupción cutánea, acné, piel seca y con picazón, trastornos de las uñas, proteínas en la orina , cálculos renales, debilidad, fatiga, dolor y edema. ^{[ 1 ]}

Los efectos adversos comunes (presentes entre el 1% y el 10% de las personas) incluyen neumonía, sepsis, influenza, cistitis, sinusitis, laringitis, foliculitis, forúnculos , infección por hongos, infecciones renales , niveles bajos de hormona tiroidea , niveles bajos de potasio , niveles altos de calcio , hiperglucemia , hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia , ^{[ 10 ]} deshidratación, niveles bajos de sodio , ansiedad, temblor, letargo, pérdida de conciencia, trastornos del equilibrio, cambios en el sentido del gusto , deterioro visual, visión de halos, destellos de luz percibidos , glaucoma, conjuntivitis, ojo seco, queratopatía, crisis hipertensiva , mini accidentes cerebrovasculares , hemorragias nasales, tos con sangre , defecación con sangre, colitis, sequedad de boca, estomatitis , estreñimiento, gastritis, cálculos biliares , eritema acral inducido por quimioterapia , pérdida de cabello, micción dolorosa, orina con sangre, insuficiencia renal , micción frecuente, necesidad urgente de orinar y fiebre. ^{[ 1 ]}

Se ha informado que el vandetanib es un sustrato de los transportadores OATP1B1 y OATP1B3 . La interacción del vandetanib con OATP1B1 y OATP1B3 puede alterar su distribución hepática y provocar interacciones farmacológicas mediadas por transportadores. ^{[ 9 ]} Además, el vandetanib es un inhibidor del transportador OATP1B3, pero no del OATP1B1. ^{[ 11 ]}

Otros fármacos que prolongan el intervalo QT pueden agravar este efecto secundario del vandetanib. Dado que el fármaco se metaboliza parcialmente a través de la enzima hepática CYP3A4 , los inductores potentes de esta enzima pueden disminuir sus concentraciones plasmáticas. Los inhibidores de CYP3A4 no aumentan significativamente las concentraciones de vandetanib, presumiblemente porque también se metaboliza por las monooxigenasas 1 y 3 que contienen flavina (FMO1 y FMO3) . ^{[ 2 ] [ 5 ]}

Vandetanib es un inhibidor de las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular -2, del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de RET . Inhibe débilmente el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-3. ^{[ 1 ] [ 12 ]}

El vandetanib se absorbe bien en el intestino, alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 4 y 10 horas después de su administración y tiene una semivida de 19 días en promedio, según estudios farmacocinéticos. Se requiere un tratamiento de aproximadamente tres meses para alcanzar una concentración estable. En la sangre, se une casi por completo (90-96%) a proteínas plasmáticas como la albúmina . Se metaboliza a N- desmetilvandetanib a través de CYP3A4 y a vandetanib- N -óxido a través de FMO1 y 3. Ambos son metabolitos activos . El vandetanib se excreta por las heces (44%) y la orina (25%) en forma de fármaco inalterado y sus metabolitos. ^{[ 5 ] [ 14 ] [ 13 ]}

Vandetanib fue aprobado por la FDA en abril de 2011 para el tratamiento del cáncer de tiroides en etapa avanzada. ^{[ 15 ]}

Vandetanib se comercializó inicialmente sin nombre comercial; se ha vendido bajo el nombre comercial Caprelsa desde agosto de 2011. ^{[ 16 ]}

En 2015, Sanofi adquirió el producto de AstraZeneca. ^{[ 17 ]}

AstraZeneca probó Vandetanib en ensayos clínicos para el cáncer de pulmón de células no pequeñas y presentó una solicitud de aprobación a la EMA, pero luego retiró la solicitud en octubre de 2009 después de que los ensayos no mostraran ningún beneficio cuando el fármaco se administraba junto con quimioterapia. ^{[ 18 ]} Un ensayo clínico de vandetanib más gemcitabina versus placebo más gemcitabina en carcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico fue negativo en un ensayo de fase 2 prospectivo, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. ^{[ 19 ]}